Oburluk Epidemisine Karşı Yeni Kalkan: Leptin Direnci ve Yeniden İşlevlendirme Yöntemi
Oburluk oranları son yıllarda dünya genelinde ikiye katlanarak artmış durumda ve neredeyse bir milyar insan bu kategoriye girmekte. Genler, beslenme ve çevrenin karmaşık etkileşimi katkıda bulunsa da, olguların %90’ı ortak bir özelliği paylaşıyor: leptin direnci.
İnce bireylerde, yağ hücreleri iştahı bastıran hormon olan leptini üretir. Ancak çoğu obez bireyde bu sinyal kaydedilemez. Bu durumun nedeni, Jeffrey M. Friedman’ın laboratuvarının 1994 yılında leptin genini klonladığı zamandan beri üç on yıldan fazladır bir gizem olmuştur.
Ancak şimdi Bowen Tan, Kristina Hedbacker ve Friedman’ın Moleküler Genetik Laboratuvarı’ndaki diğer araştırmacılar, leptin direnci ile ilişkili nöral bir mekanizma keşfetmiş ve önemli bir ilacı kullanarak onu tersine çevirme yolunu bulmuşlar. Araştırmacılar, Cell Metabolism dergisinde yeni bir makalede açıkladıkları gibi, rapamisin adlı ilaç, diyetle obez olan farelerde leptin duyarlılığını geri kazandırıyor ve sadece kas üzerinde minimal etkilere neden oluyor.
Friedman’ın laboratuvarındaki bir doktora öğrencisi olan ve makalenin ortak ilk yazarı olan Tan, “Araştırmamızdan önce, diyetle obez olan farelerde obezitenin nedeni bilinmiyordu ve leptin direncinin nasıl geliştiği ve nasıl tersine çevrilebileceği konusundaki anlayışımızda kritik bir boşluk oluşmuştu,” diyor.
Friedman’ın laboratuvarının bir üyesi olan ve araştırma uzmanı olan ve aynı zamanda makalenin ortak ilk yazarı olan Hedbacker, “Jeff Friedman’ın bu güçlü hormonu 1994 yılında keşfetmesine rağmen, obez hastaların çoğu leptin direnci kazandığından, kilo vermede tam potansiyeline ulaşılamamıştır,” diyor. “Bu durumu ele almanın yollarının olabileceğini düşünmek gerçekten heyecan verici.”
Çok fazla iyi şey
Bitki tarımı ve hayvan evciliğinin daha güvenilir beslenme olanakları sağlamadan önce, insanlar düzenli olarak açlıkla karşı karşıya kalıyordu. Leptin devresi o zaman evrildi. Hipotalamus’taki nöronlar -beynin enerji dengesi düzenleyicisi- yağdan leptin salgılayan tokluk sinyallerini toplar; yüksek miktarda hormon, yeterli yağ depolarının olduğunu ve enerji tankının dolu olduğunu belirtirken, düşük leptin seviyesi vücudun sadece buharlaştığını gösterir.
Beynimiz yiyecek tüketimini düzenlemek için bu sistemi korur, çevresel koşulların dramatik şekilde değişmesine rağmen, daha önce hiç olmadığı kadar çok insanın yüksek kalorili yiyeceklere erişimi olduğu bir dönemde. Veriler, kilo alındıkça ve leptin seviyeleri sürekli yükseldikçe, beyinin leptine yanıt vermenin yavaş yavaş durduğunu gösterir.
Bu fenomen, diyabetin en yaygın nedeni olan insülin direncine benzer. Bu durum, kronik olarak yüksek insülin seviyelerine bağlı olarak zamanla gelişir. Benzer şekilde, obez olan insanların çoğu yüksek leptin seviyelerine sahiptir, ancak leptin sinyallerini alamazlar. Bu, beyinin depolanan yağ miktarı hakkında uygun sinyali almadığı için kilo vermek çok zordur.
Kristina Hedbacker, “Bu durumu ele almanın yollarının olabileceğini düşünmek gerçekten heyecan verici.” diyor.
Tan ve Hedbacker, leptin duyarlı olan ve leptin tedavisinden potansiyel olarak faydalanabilecek obez hastaların %10’unda biyobelirteçler tespit etmeye karar verdiler. Hem leptin duyarlı hem de leptin dirençli farelere baktılar.
Keşfettikleri şey onları beklenmedik bir yola sürükledi. Leptin dirençli farelerde, iki temel amino asidin seviyelerinin leptine yanıt olarak düzensizleştiğini buldular. Bu iki amino asit, mTOR adı verilen bir sinyal molekülünün aktivatörleri olarak bilinir. Leptin duyarlı hayvanlarda böyle bir düzensizlik yoktu.
“Bu noktadan hareketle, mTOR’un obez hayvanlarda belirli beyin bölgelerinde ve hücre tiplerinde aşırı aktif olduğunu bulduk,” diyor Tan.
