İnsan Protein MxA, H5N1’i Sınırlıyor Ama Virüs Mutasyonları Alarm Veriyor
Bir araştırma, temel bir insan bağışıklık proteininin H5N1 kuş gribini bastırdığını ortaya koydu, ancak virüs evrim geçiriyor – yeni bir zoonotik tehdit eşiğinde miyiz?
Son yıllarda, HPAI H5N1 klade 2.3.4.4b virüsleri memeli salgınlarına neden olmaya başladı. ABD’de, 2024 Baharından bu yana ineklerde salgınlar tespit edildi ve bu da muhtemelen kontamine süt veya enfekte ineklerle temas yoluyla çiftlik çalışanlarına virüs bulaşmasına yol açtı. Bu durum, bu virüslerin insanlara uyum sağlayabileceği endişelerini arttırdı.
Aracı Konaklar Olarak İncübatörler: H5N1’in süt sığırlarında dolaşımı devam ederken aktif Mx1 proteinlerine sahip olmaları, MxA direnci olan varyantların ortaya çıkmasını tetikleyebilir, bu nedenle bu hayvan popülasyonlarında artan gözetim gereklidir.
Özellikle, bazı memeli H5N1 klade 2.3.4.4b izolatlarının zaten memeli hücrelerinde viral polimeraz aktivitesini artıran mutasyonlara sahip olduğu, memeli reseptörlerine bağlandığı veya BTN3A3 kısıtlama faktöründen kaçındığı rapor edilmiştir. Bu adaptasyonlara katkıda bulunduğu bilinen PB2E627K ve PB2M631L gibi belirli mutasyonlar vardır. MxA, zoonotik influenza A virüslerinin replikasyonunu bastırabilen doğal bir bağışıklık proteini olarak bilinmektedir.
Çalışma ve Bulgular
Şu anda yapılan çalışma, MxA’nın memeli H5N1 klade 2.3.4.4b izolatlarıyla zoonotik enfeksiyonları sınırlayıp sınırlamadığını araştırdı. Araştırmacılar öncelikle, MxA’nın antiviral aktivitesini Finlandiya kürk çiftliklerinden izole edilen mavi tilki H5N1 ve beyaz mink H5N1 virüsleri, Polonya’dan kedi H5N1 virüsü ve ABD’den sığır H5N1 virüsüne karşı incelediler.
Prototip HPAI H5N1 KAN-1 ve insan pH1N1 virüsleri kontrol olarak kullanıldı. Tüm H5N1 2.3.4.4b izolatları ve KAN-1, aktif MxA aşırı ifade edilen MDCK (MDCK-MxA) hücrelerinde çoğalma göstermedi. Buna karşılık, viral replikasyon, etkisiz MxA’ya sahip hücrelerde zirve seviyelere ulaştı. pH1N1 virüs replikasyonu MDCK-MxA hücrelerinde biraz daha düşüktü.
Sonraki aşamada, fonksiyonel bir Mx proteini eksik olan C57BL/6 (B6) fareler ve insan MxA’yı ifade eden transgenik farelere KAN-1, pH1N1 veya memeli H5N1 klade 2.3.4.4b izolatları intranazal olarak enjekte edildi. Üç gün sonra pH1N1, transgenik ve B6 farelerde benzer akciğer titerlerine sahipti, KAN-1 replikasyonu ise transgenik hayvanlarda B6 farelere göre 3000 kat daha düşüktü.
Çapraz Tür Karşılaştırmaları
İnsan MxA’nın H5N1 replikasyonunu sınırladığını gösteren çalışma, pandemi pH1N1 suşlarının genellikle etkilenmediğini ortaya koyuyor, bu da daha önce insan uyarlamalı influenza virüslerinin uyum sağlayabilirliğini vurguluyor.
Özellikle, klade 2.3.4.4b izolatlarının viral replikasyonu transgenik farelerde 100 kata kadar azaldı. Ayrıca transgenik fareler klinik olarak sağlıklıydı ve hastalık belirtisi göstermediler, B6 fareler ise halsizlik, kambur duruş ve kabarık kürk gösterdi. Önceki çalışmalar, bazı pandemi IAV’ların MxA sınırlamasını atlattığını rapor etti, kuş IAV proteinlerini memeliye uyumlu viral polimeraz bileşenleri veya nükleoprotein (NP) ile yeniden düzenleyerek.
Sonuçlar
Bulgular, insan MxA’nın yaygın memeli H5N1 klade 2.3.4.4b izolatlarını sınırladığını gösteriyor. Bununla birlikte, bu kısıtlamanın transgenik farelerde daha az belirgin olduğunu gösterilmektedir, bu da viral polimerazdaki adaptasyonların MxA kısıtlamasının kısmen kaçınılmasına olanak tanıdığını göstermektedir. Mammalı salgınlar ve konak-specifik Mx1 aktivitesine odaklanan artırılmış gözetim, potansiyel MxA kaçınıcı varyantları erken belirlemeye yardımcı olabilir ve kamu sağlığı için kritik uyarılar sağlayabilir.