Metabolik Hedefler Antibiyotik Direnciyle Mücadele Etmek İçin
Bakteriyal patojenler, özellikle düşük kaynaklı bölgelerde% 44 ve dünya çapında% 16 ölüme neden olan önemli bir küresel ölüm nedenidir. 500’den fazla insanla ilişkilendirilen patojenin varlığı, artan antibiyotik direnci tedavilerini giderek daha zor hale getirmiştir. Bu durum antimikrobiyal direnci önleme çabalarını karmaşık hale getirmektedir ve hedefe yönelik antibiyotik tedavilerin geliştirilmesi gerekmektedir.
Patogenlere Yönelik Metabolik Yolları Hedeflemenin Önemi
Özellikle belirli fizyolojik alanlara özgü metabolik yolları hedeflemek, geniş spektrumlu antibiyotiklere alternatif bir yol sunar ve direnç gelişimini azaltabilir. Doğal seçilim ve konvergent evrim gibi evrimsel fenomenler, patojen metabolik fenotiplerini farklı alanlarda etkileyebilir, ancak bu bağlantılar hala keşfedilmemiştir. Bu nedenle, yüksek verimli GENRE’ler belirli metabolik imzaları ortaya çıkarabilir ve yeni, hedefe yönelik antimikrobiyal tedavilere yol açabilir.
Çalışma Sonuçları
Çalışma, 914 farklı genom dizisinden 345 türü içeren 914 in silico GENRE’yi oluşturdu. Bu rekonstrüksiyonlar, otomatik bir boru hattı aracılığıyla oluşturulmuş olup, bir milyondan fazla reaksiyon, gen ve metabolit içerir. Bu modeller, insanlarla ilişkili tüm bakteriyel patojenler için yüksek kaliteli bir metabolik rekonstrüksiyon koleksiyonu olan PATHogen GENome-scale Network reconstruction (PATHGENN) adını taşır. Bu modeller, BV-BRC’nin halka açık genom dizileri kullanılarak oluşturuldu ve MEMOTE benchmarking kullanılarak doğrulandı.
İncelenen reaksiyonlar, birçok farklı metabolik işleme dahil olabilir. Bu reaksiyonlar genellikle terpenoid, poliketid ve xenobiyotik metabolizmayı içerir ve ilaç metabolizması ve antimikrobiyal dirençle ilişkilidir. Bu analiz aynı zamanda metabolik fenotiplerin kümelendirilmesinin taksonomik sınıf ve fizyolojik alana uyumlu olduğunu göstermiştir.
Sonuç ve Öneriler
Antimikrobiyal direnç krizi, yeni veya yeniden amaçlanmış tedavileri tanımlamak için yenilikçi stratejiler gerektirir. Genomik veriler ve metabolik ağ modelleme kullanılarak yapılan bu çalışma, mide patojenlerinde bir hedefe yönelik olan thyX genini, umut vadeden bir antimikrobiyal hedef olarak tanımladı. Bu çalışma, PATHGENN’in patojen metabolizması hakkında değerli bilgiler sağladı ve doğrulama deneyleri, bir thyX inhibitörü olan lawsone’un, selektif olarak mideye özgü patojenleri inhibe ettiğini doğruladı.
Bu yaklaşım, direnç sorunlarını ele almak için hedefe yönelik, siteye özgü antimikrobiyal tedavilerin potansiyelini vurgulamaktadır. Belirli bir ortamda bulunan patojenler arasında paylaşılan benzersiz önemli genleri hedeflemek, geniş spektrumlu antibiyotiklere olan bağımlılığı azaltabilir ve antimikrobiyal dirençle mücadele edebilir.