Yale Üniversitesi Yeni Proteinler için Genetik Kodu Değiştiriyor
Yale Üniversitesi’nde sentetik biyologlar, geliştirdikleri bir hücresel platform kullanarak bir organizmanın genetik kodunu değiştirmeyi başardılar – bir dur kodonlu yeni bir genomik olarak kodlanmış organizma (GRO). Bu sentetik proteinler, araştırmacıların söylediğine göre, toplum ve insan sağlığına fayda sağlayabilecek sayısız tıbbi ve endüstriyel uygulamaların vaadini taşıyor.
5 Şubat 2025 tarihinde Nature dergisinde yayımlanan yeni bir çalışmada tanıtılan “Ochre” olarak bilinen dönüm noktası GRO’nun, gereksiz veya “dejenere” kodonları tek bir kodona sıkıştıran tamamen yeni bir genetik kod oluşturduğu belirtiliyor. Bir kodon, DNA veya RNA’da üç nükleotid dizisi olan ve belirli bir amino asidi kodlayan bir dizi, proteinlerin biyokimyasal yapı taşları olarak hizmet eder.
Biyolojik Mimaride Yeni Bir Sayfa Açılıyor
Bu araştırma, genetik kodların esnekliği hakkında temel sorular sormamızı sağlıyor. Aynı zamanda genetik kodu mühendislikle değiştirme kabiliyetini göstererek proteinlere çok işlevsellik kazandırma ve programlanabilir biyoterapötikler ve biyomalzemelerin yeni bir çağını başlatma yeteneğini gösteriyor.” dedi.
Farren Isaacs, Yale Tıp Fakültesi Moleküler, Hücresel ve Gelişimsel Biyoloji Bölümü’nde Profesör ve Çalışmanın Ortak Yazarı
Bu dönüm noktası ilerleme, 2013 yılında ekibin Science dergisinde yayımlanan, ilk GRO’nun yapısını tanımlayan bir çalışmaya dayanıyor. O çalışmada araştırmacılar, genetik mühendislik organizmalarını korumak için yeni çözümler geliştirmiş ve “doğal olmayan” veya insan yapımı kimyalarla sentezlenmiş yeni sınıf sentetik proteinler ve biyomalzemeler üretmek için yeni yollar sunmuştu.
Ochre, özellikle E. coli’de bir tekrarlı olmayan genetik kod yaratma yolunda büyük bir adım olan bir adımı temsil ediyor. Bu, farklı sentetik amino asitler içeren sentetik proteinlerin üretilmesi için ideal bir ortam sağlar.
Yale Tıp Fakültesi Hücresel ve Moleküler Fizyoloji Yardımcı Profesörü ve çalışmanın ortak yazarı olan Jesse Rinehart, bu buluşun, “daha önce gerçekleştirdiğimiz herhangi bir mühendislik başarısının ölçeğinden bir büyüklüğe sahip, binlerce hassas düzenlemeye dayanan kapsamlı bir genom mühendisliği parçası olduğunu” söyleyerek, çığır açan bir gelişme olduğunu ifade etti.
Bu heyecan verici yeni platform teknolojisinin, hem akademik alanda hem de ticari sektörde biyoteknoloji için çeşitli uygulamaları açtığını belirten Rinehart, “Genel bilgimizi geliştirmek istiyoruz ama aynı zamanda toplum için faydalı olan endüstriyel uygulamaları da mümkün kılmak istiyoruz.” dedi.
Kodon, DNA veya RNA’da üç nükleotid dizisi olan ve protein sentezini durduran bir “talimat kılavuzu” gibi davranır, hücreye, büyümekte olan bir protein zincirine hangi 20 doğal amino asitten hangisini ekleyeceğini (veya “dur” kodonları durdurarak protein sentezini sinyalize ederken) söyler. Bu süreçte, çeviri olarak bilinen, genetik bilgiyi bir mesajcı RNA (mRNA) taşır ve genetik kod aracılığıyla, sadece amino asitlerin sırasını değil, aynı zamanda sürecin ne zaman başlayıp ne zaman duracağını da belirler.
Michael Grome, Yale’de moleküler, hücresel ve gelişimsel biyoloji alanında bir postdoktora araştırmacısı ve çalışmanın baş yazarı, kodonları, yaşam reçetesindeki bir cümledeki üç harfli kelimelere benzeterek açıkladı. Hücre içinde, dediği gibi, reçeteyi okuyan 3D yazıcı görevi gören ribozomlar bulunur. Her kelime, proteinlerin oluşturduğu 20 doğal amino asit listesinden bir “malzeme” amino asit çağırır.
“Açıklanan bu kelimelerin birçoğu eşdeğerdir veya eşanlamlıdır,” dedi Grome. “Proteinlerin inşa edilmesi için daha fazla malzeme eklemek üzere yola çıktık, bu yüzden ‘dur’ için olan üç kelimeyi aldık ve birleştirdik. İki kelime kaldırıldı, ardından hücreyi bu yeni fonksiyonlar için ‘serbest’ bıraktık. Daha sonra, bir hücreyi yönlendiren kelimelerin bir şey söylemesini sağlayacak şekilde hücre mühendisliği yaptık.”
Özellikle, araştırmacılar protein üretimini sonlandıran iki üçlü kodonu ortadan kaldırdılar. Yeniden kodlanmış genom, dört kodonu tercih edilmeyen fonksiyonlara yeniden atayarak, proteinlere standart olmayan veya doğal olmayan amino asitler kodlamak için iki kodonun tanımlanmış olarak kullanılmasını sağladı.
Genomun her tarafında binlerce hassas düzenlemeyi içeren çalışma, iki standart olmayan amino asidi reçete kitabına ekleyebilen bir suş yaratmak için temel protein ve RNA çeviri faktörlerinin yapay zeka tabanlı tasarımını ve yeniden mühendisliğini gerektiriyordu. Bu standart olmayan amino asitler, proteinlere azaltılmış immünogenisite (bir maddenin vücutta bağışıklık yanıtı oluşturma yeteneği) ile programlanabilir biyolojikler veya artırılmış iletkenlik gibi çoklu yeni özellikler kazandırıyor.
Sonuçlar, Yale’in West Campus’ünde bulunan Yale Sistem Biyoloji Enstitüsü’ndeki iki laboratuvarda yıllar süren yeniden kodlama çalışmalarını yansıtıyor. Rinehart ve Isaacs arasındaki işbirliği, 2010 yılına dayanıyor ve komşu laboratuvarlarda çalışmaya başladıklarında başladı. Isaacs’ın ilgisi genomları mühendislik etmeye yönelik olmuş ve bir mimarın bir binayı planladığı ve değişiklikler yaptığı şekilde, dediği gibi. Rinehart’ın çalışmaları proteinlere odaklanmış ve nasıl yapıldıkları ve onların başka eylemleri gerçekleştirmeleri için sahnenin nasıl hazırlanabileceği konusunda yoğunlaşmıştır.
“Karşılıklı uzmanlıklara sahip olduğumuzu ve her iki laboratuvarın da geniş bir uzmanlık ve yetenek seti getirdiğini fark ettik.” dedi Rinehart.
Isaacs, yeni platformun mümkün kılacağı programlanabilir protein biyolojikler için potansiyel olarak “öldürücü” uygulamalar hakkında heyecanlı. Bu uygulamalardan biri, protein ilaçlarını sentetik kimyalarla mühendislik yaparak dozaj sıklığını veya istenmeyen bağışıklık yanıtlarını azaltan bir yaklaşımı gösteren 2022 yılında yaptıkları ilk nesil GRO’yu kullanarak rapor ettiler.
Yeni Ochre hücresi, bu yetenekleri çok işlevli biyolojiklerin inşasında kullanmak için genişletiyor. Isaacs ve Rinehart, Yale’in biyoteknoloji alanında ticarileştirmek için teknolojiyi lisanslamış olan Pear Bio’ya danışmanlık yapıyor.
Kaynak:Journal referansları: Grome, M W., et al. (2025). Bir dur kodonuyla genomik olarak kodlanmış bir organizma mühendisliği. Nature. doi.org/10.1038/s41586-024-08501-x
