Bağışıklık Haritası: Pankreas Kanseri İçgörülerini Ortaya Çıkarıyor
Son zamanlarda yapılan bir çalışma, pankreas tümörlerinde belirgin bağışıklık hücreleri infiltrasyon desenlerini ortaya koyan yeni bir bağışıklık haritasını açıklıyor. Bu bulgular, pankreas kanserli hastalar için özelleştirilmiş immünoterapilere ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine öncülük edebilir.
Kompleks Mikroçevre: Pankreas Tümörleri
Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), beş yıllık sağkalım oranı %10’un altında olan ve bu nedenle en ölümcül kanser türü olan bir kanser türüdür. PDAC hastalarının yaklaşık %15’i cerrahi rezeksiyondan faydalanırken, çoğu PDAC hastası kemoterapi ile tedavi edilir ve %0.5-1’i immünoterapi alır. Mevcut olmalarına rağmen, PDAC için daha etkili tedaviler geliştirilmesi acil bir ihtiyaçtır.
Birçok çalışma, PDAC tümörlerini çevreleyen mikroçevreyi araştırmış olup, T hücrelerinin sıklıkla baskın bağışıklık hücresi tipi olarak tanımlandığı görülmüştür. Örneğin, bu çalışmanın araştırmacıları daha önce PDAC tümörlerinde tümör infiltrasyonu lenfositlerini (TIL’ler) tanımlamışlar, bu da sınırlı bir CD8 T-hücre alt kümesinin tükenmesini, birçok senscent CD4 ve CD8 T-hücreyi, ayrıca çeşitli kontrol noktalarını ifade eden aktivasyonlu T-regülatuar (Treg) hücreleri içeren bir immünsüpresif tümör mikroçevresini yansıtan bir durumu ifade etmektedir.
Ancak, PDAC TME’de yer alan klonal evrim ve farklılaşma yollarıyla ilgili veri eksikliği hala devam etmektedir. Bu hücrelerin drenaj lenf nodları ve tümör arasında göçü, etkili ve sürdürülebilir antitümöral bağışıklık yanıtları tasarlamak için manipüle edilebilir.
Çalışma Hakkında
Mevcut çalışmanın amacı, yüksek düzeyde miyeloid ve adaptif hücre popülasyonlarına sahip PDAC tümörlerinde adaptif bağışıklık yanıtlarının temel özelliklerini araştırmaktı. Ayrıca, araştırmacılar miyeloid ve adaptif yüksek hastaları ayırt etmek için kullanılabilecek belirli bağışıklık bastırma yollarını tanımlamaya ilgi duyuyorlardı.
PancrImmune veri seti, 12 tedaviye yanıt vermeyen hastadan ve eşleşen periferik kan mononükleer hücrelerden (PBMC’ler) elde edilen CD45+ hücrelerinde tek hücreli ribonükleik asit (RNA) dizileme (scRNA-seq), Antikor Türevli Etiket dizileme (ADT-seq), ayrıca B-hücre reseptörü (BCR) ve T-hücre reseptörü (TCR) dizileme işlemlerini içeriyordu. Peng ve Steele’den gelen mevcut PDAC scRNA-seq veri setleri de PancrImmune verileri için referans olarak analiz edildi ve kullanıldı.
B hücre ve T hücre immünsürveylansını geliştirmek için hedeflenmesi gereken yolları tanımlamak için, PDAC’deki B ve T hücre immünözellikleri ve belirleyicileri araştırıldı. Bu bulgular, adjuvan kemoterapiye ilişkin uluslararası bir faz III klinik deneme olan Adjuvan Pankreas Kanseri Çalışması’ndan (APACT) alınan örnekler kullanılarak protein seviyesinde doğrulandı.
**İlgili Haberler**
Haberler:
• Ariceum Therapeutics, hedefe yönlendirilmiş radyonüklid kanser tedavisi için FDA’nın Yetim İlaç Tasarımı’nı alıyor
• Yeni AI, mamogramlarda meme kanseri tespitini artırıyor
• Biyomalzemeleri değiştirme, daha etkili kanser tedavilerine yol açabilir
Çeşitli bioinformatik araçlar arasında scClonetoire, SVMCellTransfer ve scRepTransition gibi araçlar geliştirildi. Bu çabalar, PDAC TME hakkında yeni içgörüler sunan değerli bir scMulti-omics veri setinin geliştirilmesine yol açtı.
Çalışma Bulguları
Hasta örnekleri, yüksek B ve T hücre tümör infiltrat oranlarının bulunduğu ‘adaptif-zengin’ olarak kategorize edilirken, miyeloid-zengin (ME) tümörler yüksek miyeloid oranları ile düşük B ve T hücre seviyeleri sergiledi. AE ve ME hastaları karşılaştırıldığında, AE tümörlerinde T foliküler yardımcısı (fh), naif CD4 hücreler ve CD8 etkici bellek hücrelerinin yüksek seviyelerde olduğu, bu da PDAC’de B ve T hücreler arasında bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir.
Karşılaştırmalı olarak, ME tümörlerinde T regülatörü (Treg) hücrelerinin, aktive Treg ve gama-delta (gd) T-hücrelerinin daha yüksek oranlarda olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, ME tümör mikroçevresi, AE tümörlerine göre daha immünsüpresif olabilir. AE tümörlerinin diğer önemli özellikleri arasında işlevsiz germinal merkez yanıtları, daha düşük izotip değişimi, daha yüksek immünglobulin M (IgM)-pozitif B-hücrelerinin varlığı ve daha düşük düzeyde plazma hücreleri yer alır. PDAC ME tümörlerine ilişkilendirilen düşük sağkalım imzaları, tümörlere düşük CD8+ T-hücre infiltrasyonu ve yüksek CD163+ makrofaj seviyelerine bağlanabilir.
ME tümörlerinde germinal merkez B-hücre yanıtının azalmasında rol oynayan birkaç mekanizma olabilir, bunların bazıları plazma hücresi T foliküler düzenleyici hücrelerinin farklılaşmasına yol açan makrofaj-plazma hücresi etkileşimleri, bu da germinal merkez B-hücre yanıtlarını inhibe eder. Önemli kemokin reseptörlerinin düşük seviyeleri de, adaptif hücre fonksiyonlarını kolaylaştıran doku içine B ve T hücre trafiğini önleyebilir.
Önemli bir şekilde, AE ve ME tümörler arasındaki tüm gözlemlenen farklılıklar, cinsiyet, yaş, önceki hastalık geçmişi veya diyabet durumu gibi hastaya ait faktörlerden bağımsızdır.
Sonuçlar
PDAC hastalarında daha yüksek adaptif bağışıklık yanıtlarına sahip olanlar, oldukça farklı B ve T hücre klonal seçim, çeşitleme ve farklılaşma sergiler. Bu gözlemler, gelecekte PDAC için özel tedavileri uyarlamak için kullanılabilir, çünkü daha yüksek miyeloid infiltrasyona sahip hastaların Treg fonksiyonlarını seçmeli olarak hedef almasından faydalanabilirler. Karşılaştırmalı olarak, daha fazla adaptif hücre infiltrasyonuna sahip PDAC tümörleri, işlevsiz üçüncül lenfoid yapıları (TLS’leri) hedefleyen immünoterapilere daha iyi yanıt verebilir.
Farklı terapiler arasındaki zaman içindeki bağışıklık infiltrasyonundaki değişiklikleri değerlendirmek için denemelerin yapılması gerekliliğini gösteriyoruz, böylece tümör-bağışıklık etkileşim dinamiklerinin mekânsal ve zamansal anlayışını oluşturabiliriz.
Referanslar:
• Sivakumar, S., Jainarayanan, A., Arbe-Barnes, E., et al. (2025) Distinct Immune Cell Infiltration Patterns in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) Exhibit Divergent Immune Cell Selection and Immunosuppressive Mechanisms. Nature Communications 16(1);1-20. doi:10.1038/s41467-024-55424-2.
