Kalp yetmezliğinin tedavisi için umut vaat eden yeni ilaç hedefleri keşfedildi. Son dönemde Nature Cardiovascular Research dergisinde yayınlanan bir çalışma, kalp yetmezliği (HF) ve klinik alt tipleri için bir dizi umut vaat eden ilaç hedefini tanımlıyor.
Kalp yetmezliği ve Alt Tiplerine Tedavi
Her kalp atışında, kalp sol ventrikülde bulunan kan hacminin %50-70’ini vücudun diğer organlarına pompalar, bu durum sol ventrikül ejeksiyon hacmi (LVEF) olarak bilinir.
LVEF, HF’nin klinik alt tiplerini sınıflandırmak için kullanılır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) olan HF, bir bireyin LVEF’sinin %40’tan az veya eşit olduğu durumlarda meydana gelirken, korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu HF (HFpEF), LVEF’nin %50’den fazla veya eşit olduğu durumlarda meydana gelir.
Günümüz tahminleri, dünya genelinde yaklaşık 64 milyon insanın kalp yetmezliği tanısı aldığını göstermektedir. HF için birçok terapötik seçenek mevcut olmasına rağmen, bunlar arasında aldosteron antagonistleri, beta blokerler ve diüretikler bulunmaktadır, Sodyum glikoz ko taşıyıcı 2 (SGLT-2) inhibitörleri gibi bazı mevcut tedaviler, HFrEF’nin yönetiminde etkinliği sınırlıdır.
Çalışma Hakkında
Bu çalışmada, araştırmacılar HF ve klinik alt tipleri için potansiyel ilaç hedeflerini tanımlamak için insan genetiği, proteomik ve transkriptomik verilerin bir kombinasyonunu kullanmıştır. Mendelian rastgeleleştirme (MR), HFpEF ve HFrEF gelişimi ile nedensel olarak ilişkili proteinleri tanımlamak için kullanılmıştır.
MR, bir risk faktörünün insan biyolojisi ve hastalığı üzerindeki nedensel etkilerini değerlendirmek için kullanılan bir istatistiksel yöntemdir. Daha spesifik olarak, bu yaklaşım, belirli bir risk faktörünün genetik varyantlarını kullanarak bu risk faktörünün hastalık gelişimi üzerindeki nedensel etkisini belirlemektedir. Genetik varyantlar ebeveynlerden çocuklarına rastgele olarak miras alındığından, bunlar muhtemelen karıştırıcı faktörlerle ilişkili değildir.
Çalışmada, Fenland, deCODE ve Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) olmak üzere üç büyük kohort çalışmasından elde edilen 27,799 HFrEF ve 25,579 HFpEF hastasına ait verilere sistematik bir MR uygulandı. Bu örneklerden ölçülen 4,988 farklı insan proteini, bu proteinlerin seviyeleri ile ilişkili genetik varyantlarla korelasyon içine girildi.
İlginç Keşifler
MR analizi, HFrEF için 70 ve HFpEF için 10 hedef genin tanımlanmasına yol açtı, bunlardan 49 ve 9’u daha önce rapor edilmemişti. Tanımlanan bilinen kardiyomiyopati genleri arasında acitinin alfa 2 (ACTN2), filamin C (FLNC), Ras like without CAAX 1 (RIT1) ve sarkoglikan delta (SGCD) gibi genler bulunmaktadır.
Analize, belirli bir genle HFrEF veya HFpEF’den herhangi biri ile önemli düzeyde korele olan 42 genin saptandığı gibi, MR bulgularının güvenilirliğini etkilemeyen belirli karıştırıcı faktörlerin etkilenmediğinden emin olmak için bir dizi kalite kontrol adımı dahil edildi.
“MTSS1” ve “ZBTB17” Genlerinin Detaylı İncelenmesi
MTSS1, metastaz baskılayıcı 1’i kodlar, hücre yapısını ve göçü korumada rol alan bir sitoskeletal proteindir. Birçok çalışma, MTSS1’in tümör baskılayıcı etkisini rapor etmiştir; ancak daha yeni kanıtlar, bu genin bazı kardiyovasküler hastalıklarda da rol oynayabileceğini göstermektedir.
ZBTB17, gen regülasyonu ve hücre farklılaşması ile ilgili birinkilavuz parmağı ve BTB/POZ ailesi (ZBTB) transkripsiyon faktörünü kodlar. Çalışmada, ZBTB17’nin HFrEF ile güçlü bir MR ilişkisi olduğu ve sol ventrikülde önemli ölçüde arttığı gözlemlenmiştir, bu da gelecekteki ilaç keşfi çalışmalarında bir ZBTB17 inhibitörünün potansiyel rolünü göstermektedir.
Sonuçlar ve Ufuk
HFrEF için potansiyel ilaç hedefleri arasında interleukin-6 reseptörü (IL6R), adrenomedullin (ADM) ve endotelin reseptör tip A (EDNRA) yer alırken, lipoprotein(a) (LPA) hem HFrEF hem de HFpEF için bir hedef olarak ortaya çıkmıştır. Çalışmanın temel güçlerinden bazıları arasında büyük sayıda HFrEF ve HFpEF vakası ile birlikte hastalık riski ile ilaçlanabilir protein hedefleri arasındaki nedensel ilişkileri doğrulamak için çoklu yönlü yaklaşımların kullanılması yer almaktadır.
