Yaşlanma sürecinde kas kaybının ardındaki nedenin metabolik başarısızlık olduğu yeni araştırmalarla belirlendi. Bu bulgu, kas yıkımını yavaşlatmanın ve yaşlanma sağlığını iyileştirmenin potansiyel bir yolunu vurguluyor.
Sarkopeniye yol açan branched-chain amino acid (BCAA) metabolizmasındaki bozukluğu belirleyen yeni bir Nature Aging çalışması, kas iskeleti kaslarının moleküler ve metabolik imzalarını belirlemek için multi-omik kullanıyor.
Yaşlanma kasları nasıl etkiler?
İskelet kası, toplam vücut kütlesinin yaklaşık %40’ını oluşturur. Tipik olarak, kas kütlesi ve gücü genç yetişkinlik döneminde zirveye ulaşır ve 50 yaşından sonra her on yılda %15-30 oranında azalır.
Sarkopeni, ilerleyici kas kütlesi ve fonksiyonundaki bozulmayla karakterize bir durumdur ve yaşlı yetişkinlerde fonksiyon kaybına, kırılganlığa ve artmış ölüme neden olur. Önceki çalışmalar sarkopeninin inflamasyon, bozulmuş protein sentezi, fiziksel aktivite eksikliği, endokrin değişiklikler, insülin direnci ve mitokondriyal disfonksiyon tarafından neden olduğunu ortaya koymuştur.
Sarkopeni, iskelet kaslarında metabolik düzensizliğe bağlı patolojik değişikliklerle ilişkilidir. Bu düzensizlik protein ve glikojen sentezi ve yıkımını etkiler. Sarkopeni ayrıca enerji kullanımını etkiler, iskelet kasının yapısal ve fonksiyonel bozukluğuna neden olur.
Bununla birlikte, bu gözlemlere ve sarkopeninin yaşlı yetişkinler arasında yüksek prevalansına rağmen, bu durumu tedavi etmek için şu anda onaylanmış bir tedavi yoktur.
BCAA nedir?
Branched-chain amino acids (BCAAs), başlıca olarak iskelet kaslarında metabolize edilen ana enerji kaynağıdır. Daha önce farelerde yapılan in vivo çalışmalar, BCAA takviyesinin kas mitokondri biyogenezini artırarak daha büyük kas gücü ve kütlesi sağlayabileceğini göstermiştir; ancak bazı çalışmalar çelişkili bulgular bildirmiştir.
Çalışma hakkında
Mevcut çalışma, sarkopenisi olan hastalarda iskelet kaslarının moleküler ve metabolik imzalarını belirlemek için transkriptomik, metabolomik ve proteomik verileri entegre etti.
Vastus lateralis kas örnekleri, 1 Temmuz 2021 ve 31 Ekim 2023 tarihleri arasında Sichuan Üniversitesi Batı Çin Hastanesi’nden toplandı. 65 yaşın üzerindeki, kırık, travma veya nöromüsküler hastalık öyküsü olmayan diz artroplastisi önerilen bireyler çalışmaya davet edildi.
Tüm katılımcılar bağımsız olarak yürüyebildi. Analiz, kas iskelet sistemi bozuklukları, kardiyovasküler durumlar ve metabolik hastalıklar öyküsü olan bireyleri dışladı.
Multi-omik analiz bulgularını doğrulamak için yaş ve cinsiyet açısından eşleşen 40 kişilik bir replikasyon kohortu kullanıldı.
Çalışma bulguları
Diz ameliyatı için taranan 250 bireyden, 60 yaş ve cinsiyet açısından eşleşen bireyler çok-omik analiz için seçildi. Bu katılımcılardan 20’sine sarkopeni (S), 20’sine muhtemel sarkopeni (PS) ve 20’sine sağlıklı yaşlı (HA) kontrol grubu teşhisi kondu.
S ve PS, bilgisayarlı tomografi (BT) taramalarından ölçülen kas iskeleti indeksi (SMI), biyoelektrik empedans analizi (BIA), kavrama kuvveti ve yürüme hızına dayanarak belirlendi. PS tanısı alan bireyler normal kas kütlesi ile düşük kas fonksiyonuna sahipken, S tanısı alanlar zayıf kas kuvveti ve kütle gösterdi.
S aşamasındaki bireyler, HA’ya göre plazma albümin seviyelerinde önemli bir azalma gösterdi. Vücut kitle indeksi (VKİ), üçüncü lomber vertebra SMI’si, üst kol çevresi ve baldır çevresi de S bireylerinde HA ve PS çalışma katılımcılarından anlamlı derecede düşüktü.
Kavrama kuvveti ve yürüme hızı, üç aşama boyunca artan kırılganlık endeksi ile azaldı. Sarkopeni ilerlemesi, SMI, kas kütlesi ve kas kuvveti ile ters orantılıydı.
Vastus lateralis kas örneklerinin yüksek kapsama alanlı ribonükleik asit (RNA) dizilemesi (RNA-seq) kullanılarak analizi sonucunda, HA, PS ve S katılımcıları arasında 453 farklı olarak ifade edilen gen (DEG) belirlendi. Daha fazla inceleme, S katılımcılarının hem HA hem de PS gruplarından transkripsiyonel olarak farklı olduğunu ortaya koydu. Çoğu DEG hastalık seyrine doğrusal bir korelasyon gösterdi.
Başlıca bileşen analizi (PCA) ve Öklid mesafesi analizleri, HA ve PS gruplarının benzer transkripsiyonel profillerine işaret ederken, S örneklerinin farklı metabolik gen ifade desenleri sergilediğini gösterdi.
Kyoto Gen ve Genomlar Ansiklopedisi (KEGG) analizi, HA ve S örnekleri arasında oksidatif fosforilasyon, glikoliz, yağ asidi metabolizması, BCAA katabolizması, trisarboksilik asit (TCA) döngüsü, pirüvat metabolizması gibi metabolik yollar arasında önemli farklılıklar olduğunu ortaya koydu.
Bu metabolik yollarda yer alan çoğu gen sarkopeni ilerlemesi sırasında baskılandı. Örneğin, sarkopenili hastaların iskelet kaslarında, BCAA katabolizmasında yer alan enzimlerin sentezinden sorumlu olan branched-chain amino acid transaminase 2 (BCAT2) ve BCKDHB genlerinin ifadesi önemli ölçüde azalmıştı. Bu genetik inhibisyon, BCAA’ların ve BCKA’ların önemli bir birikimine yol açtı.
Bozulmuş BCAA katabolizmasının sarkopeni üzerindeki etkilerini incelemek için iskelet kası spesifik Ppm1k knockout (KO) fare modeli kullanıldı. Model, bozulmuş BCAA katabolizmasının farelerde kas ve yağ patolojisini etkilediğini gösterdi. Dahası, bozulmuş BCAA katabolizması, BCAA birikimine ve sürekli mekanistik hedefi rapamisin (mTOR) aktivasyonuna yol açarak, düzensiz mTOR sinyallemeye neden olarak iskelet kası atrofisine yol açtı.
Sonuçlar
Mevcut çalışma, erken aşama sarkopenideki temel metabolik bozukluk olarak BCAA katabolik disfonksiyonu ve birikimini belirledi. Bu bulgular, BCAA katabolizmasını arttırmanın sarkopeni ilerlemesini hafifletebileceğini göstermektedir.
