Lipidlerin mRNA Teslimatını ve Gen Düzenlemeyi Devrim Yapan BEND
Her bir mekik Uluslararası Uzay İstasyonu’na (ISS) yanaştığında, mekiklerin yanaşma sistemi ile istasyondaki karşılıklı sistemi arasında hassas bir dans gerçekleşir. Uluslararası standartlar sayesinde, bu mekanizmalar evrensel olarak uyumludur, astronotlar ve kargoların güvenli ve sorunsuz bir şekilde istasyona girmesini sağlar.
Benzer bir zorluk, COVID-19 aşılarının arkasındaki devrim niteliğindeki ilaç teslim araçları olan lipid nanopartiküllerin (LNP’ler) hücrelere mRNA teslim etmeye çalıştığında mikroskobik seviyede karşımıza çıkar. LNP’lerin tasarımını ve teslimatını optimize etmek, mRNA’yı başarılı bir şekilde teslim etme yeteneklerini büyük ölçüde artırabilir, hücreleri hastalıkla savaşan talimatlarla güçlendirerek tıbbı dönüştürebilir.
Endozomdan Kaçış
Ne yazık ki, LNP’ler hedef hücrelerine ulaştıklarında, genellikle hücre içindeki mikroskobik koruyucu kese olarak adlandırılan endozomlar tarafından yakalanırlar. Eğer LNP’ler kaçamazlarsa, bu, bir mekiğin yanaşma sürecinde sıkışıp kaldığı gibi, istasyonun güvenliği elinin altında olmasına rağmen ulaşılamaz bir hale gelir.
Eğer endozomal kaçış süreci gerçekleşmezse, LNP’ler tılsımlanır ve terapötik kargoyu teslim edemezler. İğneden hücreye kadar her şeyi başarabilirler, ancak eğer bu son engeli açamazlarsa, işe yaramazlar.
“Pensilvanya Üniversitesi Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu’ndan Yardımcı Profesör Michael J. Mitchell
Yeni Bir Yaklaşım
Birkaç yıl önce, Carnegie Mellon Üniversitesi’ndeki araştırmacılar ilginç bir keşif yaptılar: LNP’lerin normalde lineer olan lipid kuyruklarına bir dal eklemek mRNA teslimatını dramatik bir şekilde artırıyordu. Bu keşif, Mitchell Laboratuvarı’nda bir postdoktora öğrencisi olan Marshall Padilla’yı daha etkili lipidler geliştirmenin anahtarını oluşturabileceğini sorgulamaya itti.
“Her gün araştırmacılar, LNP’lerin etkinliğini ve güvenliğini artırmak için yeni lipidler yapıyor” diyor Padilla. “Ancak daha iyi lipidler tasarlamak için net bir kural setine sahip değiliz.”
Alandaki çoğu araştırma, bazılarının diğerlerinden neden daha iyi çalıştığını tam olarak anlamadan büyük lipid varyasyonlarını test eden bir tahmin oyununa benzer. Wisconsin-Madison Üniversitesi’nden Kimya alanında doktora derecesine sahip olan Padilla, endozomlardan kaçma yeteneklerini artırmak için kuyruklarında dallanmış lipidler tasarlamak için deneme yanılma yaklaşımının ötesine geçilebileceğine inanıyordu.
BEND Lipidleri Tanıtımı
Bu geliştirilmiş lipidleri yapmak için önemli bir zorluk, endozomdan kaçmalarına yardımcı olmak için şarjlarını değiştiren LNP’lerin anahtar bileşenleri olan dallanmış iyonize lipidlerin oluşturulmasının zorluğuydu. Bu lipidler ticari olarak dallanmış bir formda mevcut olmadığından, Padilla bunları kendisi oluşturmak zorunda kaldı.
“Ana sorun, genellikle zor olan karbon-karbon bağlarını oluşturmaktı” diyor Padilla. “Reaksiyonun işe yaraması için lityum, bakır ve magnezyumun karmaşık bir karışımını kullandım.”
Sonuç olarak, branşlı endozomal disruptör (BEND) lipidleri adında yeni bir lipid sınıfı ortaya çıktı. Bu benzersiz, dallanmış moleküller, LNPlere mRNA ve gen düzenleme araçlarını daha etkili bir şekilde teslim etmelerinde yardımcı olur.
mRNA Teslimatını İyileştirme
Mitchell, Padilla ve işbirlikçilerinin Nature Communications dergisinde yayınlanan son çalışmalarında, BEND lipidlerinin mRNA ve gen düzenleme araçlarının LNP teslimatını, bazı durumlarda on katına kadar artırarak, iyileştirdiklerini gösterdiler. BEND lipidlerini karaciğer hücrelerinde gen düzenlemekten karmaşık biyokimyasal simulasyonlara kadar çeşitli deneylerde test ettikten sonra araştırmacılar, BEND lipidlerinin Moderna ve Pfizer/BioNTech tarafından kullanılan LNP’lerden bile daha iyi performans gösterdiğini sonuçlandırdı.
“Dallanma gruplarının, lipitlerin kargomuzu endozomdan, çoğu kargonun yok edildiği yere hücre içi sıvıya, taşıyarak kaçmasına yardımcı olduğunu bulduk” diyor Padilla.
Daha İyi Terapötikler Tasarlamak
Araştırmacılar, BEND lipidlerinin sadece LNP teslimatını iyileştirmeyeceğini, aynı zamanda deneme yanılma yöntemlerinden uzaklaşarak lipidlerin tasarımı konusunda yeni bir yaklaşım ilham vereceğini umuyorlar. Lipidlerin nasıl çalıştığını daha iyi anlayarak, araştırmacılar, ileri teknoloji tedaviler için yeni teslim araçları geliştirebilirler.
“Yüzlerce hatta binlerce LNP’yi test etmek ve hangisinin işe yaradığını görmek, büyük bir zaman, maliyet ve emek yükü olabilir – birçok laboratuvar bunu yapacak kapasitede değildir” diyor Mitchell. “Kuralları bilmek istersiniz, böylece çözümleri etkin ve maliyet etkin bir şekilde tasarlayabilirsiniz.”
Kaynak: Journal reference: Padilla, M. S., et al. (2025) Branched endosomal disruptor (BEND) lipids mediate delivery of mRNA and CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein complex for hepatic gene editing and T cell engineering. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-55137-6.
