Erkeklerde Yaşlanma ve Hastalıklar Üzerinde Y Kromozomunun Beklenmedik Etkisi
Erkeklerin sağlığını anlamak için genetikten daha fazlası olan Y kromozomunun kaybı. Son derece önemli olan Y kromozomunun kaybının erkek sağlık farklılıklarını anlamak için bir anahtar olduğunu öne sürüyor.
Arka Plan
Son zamanlarda Nature Reviews Genetics dergisinde yayımlanan bir derleme makalesinde araştırmacılar, Y kromozomunun kaybı (LOY) ve çeşitli hastalıklar ile bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri hakkındaki mevcut anlayışı tartıştılar. Sonuçları, LOY’nin bağışıklık işlevini önemli ölçüde etkileyen dinamik bir mutasyon olduğunu gösteriyor ve potansiyel bir biyobelirteç ve tedavi hedefi olarak vurguluyor.
Yaygınlık ve Altında Yatan Mekanizmalar
Hücre bölünme hatalarından kaynaklanan LOY, Y kromozomunun parçalanmasına veya kaybolmasına neden olur. Y kromozomunun benzersiz yapısı ve kısa uçları (telomerler), onun mikronükleus adı verilen küçük yapılar içinde sıkışması olasılığını artırır ve sonunda parçalanır. Bu süreç yaşlanmayla bağlantılıdır, çünkü yaşlı hücrelerin genellikle daha fazla mikronükleus içerdiği ve dolayısıyla LOY’nin daha yüksek olasılığı bulunmaktadır.
LOY, yaşlanmayla doğrudan ilişkilidir, çünkü zaman içinde daha fazla hücre bölünmesi nedeniyle risk artar. LOY yaygınlığı erkeklerde 40 yaşın üzerinde üst üste artar ve hatta 19 yaşındaki gençlerde bile tespit edilebilir. Çalışmalar, LOY ile güçlü bir yaşla ilişkili korelasyon olduğunu doğrulamaktadır ve bu durum diğer türlerde de gözlemlenmektedir.
Çevresel Tetikleyiciler ve Sigaranın Ötesinde
Sigara içme ve arsenik gibi toksinlere maruz kalma gibi çevresel faktörler, LOY riskiyle ilişkilidir ve çevresel kirleticilerin genom istikrarsızlığını ve hastalığa yatkınlığı erkeklerde kötüleştirebileceğini göstermektedir. Toksinlere maruz kalma gibi çevresel faktörlerin yanı sıra sigara içme, LOY riskini artırır, ancak bırakma düşürebilir. Genetik yatkınlık başka bir faktördür, 156 genomik lokusunun LOY ile ilişkili olduğu ve bunların çoğunun DNA onarımı ve hücre döngüsü düzenlemesiyle ilgili olduğu belirlenmiştir.
LOY, genellikle kan hücrelerinde bulunur, bağışıklık işlevini etkiler ve belirli kanserler de dahil olmak üzere hastalık risklerine katkıda bulunur. Buccal hücreler ve aterosklerotik plaklar gibi dokularda daha az yaygındır. LOY’nin sağlık üzerindeki etkisi, erkekler için dişi bireylere kıyasla azalmış bir yaşam beklentisini içerir ve Alzheimer gibi beyin hastalıklarıyla potansiyel bağlantılara sahiptir. Ayrıca, LOY, dinamik doğası ve yaşlanmayla olan ilişkisi üzerine vurgular yaparak, yüksek dönüşüm hızına sahip hücrelerde genellikle bulunmaktadır.
Sonuçlar ve İlişkilendirilen Durumlar
Hücrelerdeki LOY, Y kromozomu kodlu genlerin silinmesine yol açar, bu da lökosit bağışıklık fonksiyonlarını etkiler ve lökosit farklılaşması sırasında gen hipometilasyona neden olabilir. PD1 ve LAG3 gibi bağışıklık kontrol noktası reseptörlerinin düzensizliği, azalmış bağışıklık tepkileri ile ilişkilendirilmiştir, bunlar arasında azaltılmış antitümör bağışıklık da bulunmaktadır.LOY, tromboz gibi komplikasyonlara katkıda bulunabilecek trombosit ve kırmızı kan hücresi sayılarını etkiler.
LOY ayrıca, COVID-19 hastalığı olan kritik erkeklerde tromboz gibi komplikasyonlara katkıda bulunabilecek trombosit ve kırmızı kan hücresi sayılarını etkiler. Durum dinamiktir, LOY-pozitif hücrelerin zaman içinde genişleyip daraldığı gösterilmiştir. LOY ve seks hormonları arasında, testosteron seviyelerinin değişmesi ve daha yüksek seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) seviyelerinin olmasıyla bir karmaşık etkileşim olduğu belirtilmektedir.
LOY, kanser, kardiyovasküler hastalık, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar ve COVID-19 gibi bulaşıcı hastalıklar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkilidir. Alzheimer hastalığında, mikroglia içindeki LOY nöroinflamasyona katkıda bulunurken, kardiyovasküler hastalıkta LOY’ye sahip monositler TGFβ aracılı sinyal ile kardiyak fibrozisi tetikler. Başlangıçtaki çalışmalar, LOY’nin kan hücrelerinde kısa yaşam beklentisi ve kanser gibi durumlara artmış duyarlılığı ile ilişkili olduğunu öne sürmüştür.
COVID-19 sırasında, nötrofillerdeki LOY’nin erkeklerde kötü sonuçlarla ilişkilendirildiği gözlemlenmiştir. Bu bulgular, LOY’nin, özellikle erkeklerde bağışıklık tepkilerini bozarak hastalık ilerlemesinde rol oynayabileceğini göstermektedir ve altta yatan mekanizmaları netleştirmek için daha fazla çalışma gerekmektedir.
Sonuç
İnsanlardaki Y kromozomu üzerine yapılan araştırmalar, cinsiyeti belirlemede kritik bir rolün ötesine geçerek, mesane kanseri, kardiyak fibrozis ve Alzheimer gibi hastalıklara katılmasını ortaya koyuyor. LOY, bağışıklık sistemi işlev bozukluğu, yaşlanma ve genom istikrarsızlığı ile ilişkilendirilmiştir, özellikle erkeklerde ve bu, kronik hastalıklar için bir belirteç olabilir. LOY’nin altta yatan mekanizmaları hala belirsiz olsa da, gelecekteki araştırmalar LOY’yi tetikleyen belirli mutasyonları veya faktörleri belirleyebilir. Örneğin, hayvan modellerinde TGFβ’yi hedefleyen çalışmaların, LOY tarafından neden olunan kardiyak fibrozisi hafifletmede umut vaat ettiği gösterilmiştir, bu da LOY’nin gen ifadesini ve bağışıklık tepkilerini etkilediğini düşündürmektedir ve LOY’nin erkek sağlık farklılıklarında önemli bir faktör olduğunu öne sürmektedir. Daha fazla araştırma, etkilerini ve potansiyel terapötik hedefleri anlamak için gereklidir.