KRAS G12C İnhibitörlerinin Etkisini Sınırlayabilir: Mutasyonlar
Kanserle mücadelede önemli bir adım olan KRAS G12C inhibitörlerinin etkisi, bazı genetik değişiklikler nedeniyle sınırlanabilir. Sonuçlar, bu tedaviye daha önce maruz kalmamış olmalarına rağmen, KRAS G12C mutasyonuna sahip kolorektal kanser ve pankreatik duktal adenokarsinom taşıyan hastaların genellikle dirence neden olabilecek diğer genetik değişiklikleri taşıdığını gösteriyor. Bu sonuçlar, büyük çaplı bir çok veritabanı analizinden elde edilmiştir.
Çalışmanın yayımlandığı dergi: Amerikan Kanser Araştırma Derneği (AACR)’nin Clinical Cancer Research dergisi
Yazar: Mayo Clinic Kapsamlı Kanser Merkezi’nde bir tıbbi onkolog olan Hao Xie, MD, PhD
Arka plan: “KRAS yolakları hücre büyümesini, çoğalmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyerek hücre biyolojisinde kritik bir rol oynar,” dedi Xie. “Normal hücrelerde KRAS sinyali sıkı bir şekilde düzenlenirken, sürekli aktif sinyallere yol açan mutasyonlar, örneğin KRAS G12C, kanser ilerlemesine neden olabilir. Bu tür KRAS mutasyonları birçok kanser türünde ana sürücülerdir ve ayrıca kötü prognoz ve kemoterapi direnciyle ilişkilidir.”
KRAS G12C mutasyonu, kolorektal kanser vakalarının yaklaşık %3’ünde ve pankreatik adenokarsinom vakalarının %1 ila %2’sinde bulunmaktadır, Xie’ye göre.
KRAS G12C inhibitörleri olan sotorasib (Lumakras) ve adagrasib (Krazati) gibi ilaçlar bu mutasyona sahip hastalar için etkili olmuştur, ancak birçok hastanın kanserleri tedaviye dirençlidir, bu da önce hiç bu tedaviye maruz kalmamış olsalar bile.
Çalışma nasıl yürütüldü: Xie’nin ekibi, bu kanserlerde KRAS G12C inhibitörlerine primer direnceye sorumlu olabilecek birlikte oluşan genetik değişiklikleri tanımlamak için dört farklı kohorttan toplam 14.344 kolorektal kanser hastası ve 5.438 pankreatik duktal adenokarsinom hastasının dolaşımdaki tümör DNA verilerini analiz etti.
Sonuçlar: Kanserleri KRAS G12C mutasyonunu taşıyan hastalarda, araştırmacılar dirence yol açabilen birlikte oluşan değişiklikleri, ulusal bir kolorektal kanser kohortunun %46,5’inde, ulusal bir pankreatik duktal adenokarsinom kohortunun %16,4’ünde, Mayo Clinic kolorektal kanser kohortunun %53,8’inde ve Mayo Clinic pankreatik duktal adenokarsinom kohortunun %36,4’ünde tespit etti.
Tüm gruplardaki en yaygın birlikte oluşan değişiklikler, en az %35,4’ünde bu hastaların kanserlerinde bulunan diğer G12C olmayan KRAS değişiklikleriydi. KRAS’ın ötesinde, KRAS G12C mutasyonuna sahip kolorektal kanserli hastalar, NRAS, BRAF, MAP2K1 ve EGFR’in hem nokta mutasyonlarını hem de amplifikasyonlarını içeren değişikliklerle karakterize edilmekteydi, pankreas kanserli hastaların KRAS G12C mutasyonu olan tümörlerinde ise MYC amplifikasyonları bulunmaktaydı.
En çarpıcı olarak, pankreas kanserli hastaların tümörlerinde KRAS G12C ve dirence neden olabilecek diğer mutasyonları bir arada bulunduran değişikliklere sahip olanlar, pankreas kanseri olan ancak diğer birlikte oluşan mutasyonlardan yoksun KRAS G12C mutasyonu olan hastalara göre dört aylık bir medyan genel sağkalıma sahipti. Pankreas kanseri tespit edilen ancak KRAS G12C mutasyonu olmayan hastaların medyan genel sağkalımı 25 aydı.
Yazarın yorumları: “Bu kötü prognozla ilişkilendirilen diğer birlikte oluşan mutasyonlar, hücresel adaptasyon ve primer direnç mekanizmaları olarak hizmet edebilir ve KRAS G12C inhibitörü monoterapisinin sınırlı etkisini açıklayabilir,” dedi Xie. “Bunların varlığı, kolorektal ve pankreatik kanserlerdeki tümör heterojenitesinin daha yüksek seviyesini göstermekte ve KRAS G12C mutasyonu taşıyan tümörlerin birlikte oluşan dirence değişiklikler için dizilimlenmesinin önemini vurgulamaktadır.”
“KRAS G12C inhibitörleri çok umut verici olsa da, bu tür kanserler için bir panase değildir. Hastaların ve doktorlarının mevcut sınırlamalar hakkında bilgi sahibi olmaları gerekmektedir.”
Çalışmanın sınırlılıkları: Çalışmanın sınırlılıkları arasında retrospektif doğası ve tümör genetik verilerinin tümör DNA dökülmesiyle sınırlanabilecek sıvı biyopsi yoluyla elde edilmesi bulunmaktadır.
Fonlama ve açıklamalar: Bu çalışma, Mayo Clinic Kolon Kanseri Araştırmaları için Norma Lee ve Morton Funger Klinisyen Kariyer Geliştirme Fonu Ödülü, Mayo Clinic Klinik ve Translasyonel Bilimler Merkezi ve Biyomedikal Keşif Ekibi Bilim Ödülleri, Ulusal Translasyonel Bilimlerin Geliştirilmesi Merkezi’nden Mayo Clinic Klinik ve Translasyonel Bilimler Ödülü ve Mayo Clinic Onkoloji Bölümü FORIT Ödülü tarafından desteklenmiştir. Xie çıkar çatışması bulunmadığını belirtmektedir.
Kaynak: Jazieh, K., et al. (2025) Identify of Candidate Alterations Mediating KRASG12C Inhibitor Resistance in Advanced Colorectal and Pancreatic Cancers. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2948.
Yayınlandı: Tıbbi Bilimler Haberleri | Tıbbi Araştırma Haberleri | Tıbbi Durum Haberleri
Etiketler: Adenokarsinom, Biyopsi, Kanser, Hücre, Hücre Biyolojisi, Kemoterapi, Kolon, Kolon Kanseri, Kolorektal, Kolorektal Kanser, DNA, Etkinlik, Genetik, Mutasyon, Onkoloji, Pankreas Kanseri, Çoğalma, Araştırma, Tümör
