Monoamine Nörotransmitterler: Beyin Fizyolojisinin Mimarı Olarak Ortaya Çıkıyor

Yeni Araştırma Açıklığa Kavuşturuyor

Mount Sinai ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi arasındaki işbirliği, serotonin, dopamin ve şimdi histamin gibi monoamin nörotransmitterlerin, hücrelerimizin temel DNA paketleme proteinleri olan histon proteinlerine bu monoaminlerin kimyasal bağlanması yoluyla beyin fizyolojisini ve davranışlarını nasıl düzenlediğine dair değerli bir ışık tuttu.

Ekip, bu histon modifikasyonlarının beyni nasıl etkilediğini keşfederek, dolaşım gen ifadesini ve davranışsal ritimleri kontrol etmek için yeni bir mekanizma tespit etti. Çarşamba günü, 8 Ocak’ta Nature dergisinde yayımlanan ekip bulguları, ileride uykusuzluk, depresyon, bipolar bozukluk ve nörodejeneratif hastalıkları içeren dolaşım ritmi bozukluklarını içeren durumlar için hedefli tedavilerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.

Uzman Görüşleri ve Araştırmanın Etkileri

“Çalışmamız, beynin iç saatinin önceden takdir edilmediği şekilde kimyasal monoamin nörotransmitterler tarafından nasıl etkilendiğini vurgulamaktadır. Monoaminlerin, histonları doğrudan modifiye edebildiği ve bu da beyin dolaşım gen ifade desenlerini, sinirsel plastisiteyi ve uyku ya da uyanıklık aktivitesini düzenleyebileceğini belirtmektedir,” diyor Ian Maze, PhD, Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi’nde Nörobilim ve Farmakolojik Bilimler Profesörü ve Mount Sinai Nöral Epigenom Mühendisliği Merkezi Direktörü olan Howard Hughes Tıp Enstitüsü Araştırmacısı ve çalışmanın baş yazarı.

“Bu çığır açan mekanizma, beynin nöronlar üzerinde DNA yapısını doğrudan değiştirerek sinirbilim sinyalini (veya tersi) uyararak beynin üzerinde dinamik etkilere sahip olabileceğini ilk kez ortaya koymaktadır,” diyor Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde Yael David Lab’ın lideri ve çalışmanın ortak yazarı olan kimya biyologu Yael David, PhD.

Araştırmanın Sonuçları ve Gelecek Adımlar

Maze Laboratuvarı’nın önceki çalışmaları, serotonin ve dopaminin, sinir hücreleri arasında sinyaller taşıyan nörotransmitterler-önemli vücut fonksiyonlarını kontrol eden kimyasal haberciler olarak rol almanın yanı sıra, histon proteinlerine, özellikle de H3’e bağlanabildiğini bulmuştur. Bu proteinler, beyinde karmaşık biyolojik süreçlere ve davranışa katkıda bulunan gen ifade programlarını doğrudan modüle eder (nörogelişim, ilaç nüksü hassasiyeti ve stres duyarlılığı dahil) ve hastalığa katkıda bulunurken bozulduğunda. Laboratuvar, histonları serotonin ve dopamin ile modifiye etmekten sorumlu enzimin transglutaminaz 2 (TG2) olduğunu daha da öğrendi.

Son çalışmalarında, Mount Sinai ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nden araştırmacılar, TG2’nin biyokimyasal mekanizmasını çözmek için çok disiplinli bir yaklaşım kullandı. Ekipler, TG2’nin histon H3’e monoaminleri ekleyebilme yeteneğinin yanı sıra H3 üzerinde bir monoamin nörotransmitterini silme ve değiştirme kabiliyeti olduğunu ve farklı monoaminlerin bağımsız mekanizmalar aracılığıyla gen ifade desenlerini kontrol ettiğini buldu.

Araştırmanın Önemi ve Etkileri

“Bu benzersiz mekanizma, birden fazla monoamin havuzunu barındırabilen beyin bölgelerinin, dış uyarıcılara yanıt olarak monoaminleri histonlara hızla değiştirebileceğini, böylece gen ifade programlarını doğrudan düzenleyebileceğini ima etmektedir,” diyor Dr. Maze.

“Bu benzersiz mekanizma, beyindeki karmaşık olayları kontrol etmek için histonlarda dinamik olarak düzenlenen ek histon monoamin modifikasyonlarının da rol oynayabileceğini önermektedir,” diye ekliyor Dr. David.

Bu yeni işleyiş mekanizmasına dayanarak, ekip, hücre içi monoamin konsantrasyonlarındaki dalgalanmaların TG2 tarafından seçici olarak kullanılmasının, TG2’nin yeni histon modifikasyonları tetikleyebileceğini öne sürdü. Gerçekten de, araştırmacılar, histaminin (TG2’nin metabolik donör histamin ile reaksiyonu anlamına gelen) yeni bir histon modifikasyonu olarak histaminilasyonu tanımladı ve bunun, H3 serotonilasyonu olarak bilinen ilişkili süreçle birlikte, fare beyninde dolaşım ritmlerini ve dolaşım davranışını düzenlemede kritik bir rol oynadığını gösterdi.

“Histaminilasyon ayrıca beynimizin, birçok bozuklukta bozulan uyku/uyanıklık döngülerini nasıl kontrol ettiği konusunda yeni bir nörotransmisyon bağımsız mekanizma önermektedir,” diyor Dr. Maze.

Uzmanların Değerlendirmeleri ve Uygulama Alanları

Histaminin, bağışıklık sistemi düzenlemesi ve kanser de dahil olmak üzere diğer biyolojik süreçler ve hastalık durumlarındaki kilit rolü göz önüne alındığında, araştırmacılar şimdi TG2 bağımlı histonların monoaminilasyonunun nasıl kontrol edildiğini daha fazla keşfetmeye ilgi duyuyorlar.

“TG2’nin düzenleyici mekanizmalarını açığa çıkararak, depresyon, şizofreni ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere monoaminerik düzensizlik hastalıkları hakkında değerli görüşler elde edebiliriz. Çalışmamız gerçekten de insanlarda daha ileri araştırmalara yol açacak temel bir çalışmayı temsil etmektedir ve önemli terapötik etkileri olabilir,” diye ekliyor Dr. Maze.

Kaynak: Zheng, Q., et al. (2025). Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity. Nature. doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3.