Nörofilament Işığı: Klinik Uygulamadan Ön Klinik İlaç Keşfine Önemli Biyobelirteç
Yazar: Louis Castel
Değerlendiren: Louis Castel
21 Şubat 2025
Merhaba değerli okuyucular, bu yazıda sizlere Charles River Laboratories’in Bilim Direktörü Phillip Mitchell ile yaptığımız röportajı sunuyoruz. Phillip Mitchell, NfL biyobelirteçlerinin santral sinir sistemi (SSS) ilaç keşfi, nörodejeneratif hastalık araştırmaları, tedavi takibi, nörotoksisite tespiti ve yapay zeka destekli biyobelirteç seçimi gibi konulardaki rolünü ele alıyor.
Phillip Mitchell ile arka planınızı ve mevcut rolünüzü anlatabilir misiniz?
Adım Phillip Mitchell, şu anda Charles River Laboratories’te Bilim Direktörü olarak görev yapıyorum. Biyokimya alanında bir geçmişe ve Moleküler Biyoloji doktorasına sahibim. 30 yılı aşkın süredir ilaç keşfi alanında çalışıyorum ve akademik, biyoteknoloji, farmasötik çevrelerde çeşitli roller üstlendim, daha yakın zamanda ise sözleşmeli araştırma organizasyonu sektöründe yer aldım.
Santral sinir sistemi (SSS) ilaç keşfi için biyobelirteçlerdeki temel zorluklar ve son dönemdeki gelişmeler nelerdir?
SSS hastalıkları, yaşlanan nüfusun bir kısmına atfedilen büyüyen bir küresel sağlık yükünü temsil ediyor. Ancak, hastalık mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına rağmen, nöroloji ilaç keşfinde yüksek bir başarısızlık oranı devam etmektedir, genellikle etkinlik zorluklarından kaynaklanmaktadır. Ayrıca birçok klinik deneme, zaman alıcı ve değişkenliğe eğilimli olan öznel klinisyen puanlı ölçümlere dayanmaktadır.
Son yıllarda, pozitron emisyon tomografisi (PET) ligandları gibi nöro görüntüleme biyobelirteçleri, yeni mekanizmaları hedefleyen araştırmacı ilaçlar için doz belirlemeye yardımcı olarak SSS ilaç geliştirme klinik aşamalarına önemli katkıda bulunmuştur. Ayrıca, daha invazif olmayan, sıvı temelli biyobelirteçlerin, özellikle beyin omurilik sıvısı (BOS) ve kanındaki keşfi, SSS biyobelirteç araştırmasını ilerletmede önemli bir rol oynamıştır, ancak dikkate değer zorluklar devam etmektedir.
NfL biyobelirteci, nöronlarda yalnızca bulunan bir yapısal proteindir ve büyük, miyelinli aksonlarda NfL’ye radikal büyüme için güvenir. Normal koşullarda NfL’nin düşük seviyeleri sürekli olarak salınır, ancak iltihabi, nörodejeneratif, travmatik veya vasküler olaylara yanıt olarak önemli bir artış meydana gelebilir. Dayanıklılığı ve bolluğu nedeniyle, NfL, SSS sağlığını değerlendirmek için değerli bir biyobelirteçtir.
NfL ölçümü, in vitro, ön klinik ve klinik ilaç keşfi ve geliştirme aşamaları boyunca nasıl uygulanır?
NfL, SSS araştırmalarının çeşitli aşamalarında biyobelirteç olarak geniş uygulamalara sahiptir, in vitro ve ön klinik çalışmalardan klinik denemelere kadar. In vitro çalışmalar, örneğin antisenz oligonükleotidlere yanıt olarak mikroglia tarafından aracılıklı iltihabi toksisiteyi ölçmek için NfL’yi kullandı. Benzer şekilde, ön klinik modeller, nörodejeneratif ve nöroinflamatuar hastalık modellerinde plazma ve BOS NfL seviyelerinin aksonal sağlık ve hastalık ilerlemesini gösterebileceğini gösterdi.
NfL seviyeleri, klinik ayarlarda SSS sağlığını izlemek, nörodejeneratif hastalık duyarlılığını takip etmek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için kullanılan bir yedek biyobelirteçtir. NfL’nin bu aşamalarda tutarlı hassasiyeti, aksonal dejenerasyonu izlemek ve nörotoksisite risklerini değerlendirmek için önemli bir rol oynar, bu da terapötik gelişim ve hasta güvenliğindeki kritik rolünü vurgular.
NfL, nörogelişim ve SSS yaralanması için bir biyobelirteç olarak nasıl işlev görür?
CSF’deki yüksek NfL seviyeleri, yaralanan veya dejenerasyona uğramış nöronlardan sızıntıyı gösterir ve araştırmalar, amatör boksörler üzerinde yapılan bir 2006 çalışmasında, maçlardan sonra önemli ölçüde artan CSF NfL seviyeleri bulmuş ve seviyelerin dinlendikten sonra düştüğünü göstermiştir. Ayrıca, ALS gibi durumlarda, daha yüksek temel NfL seviyeleri, yaralanma şiddetinde ve hastalığın daha hızlı ilerlemesinde artışla ilişkilendirilmiştir.
Plazma ve CSF NfL seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon gösteren birçok çalışma, plazma ölçümlerinin süregelen SSS hasarını etkili bir şekilde yansıtabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte, plazma NfL seviyeleri genellikle CSF’den daha düşük olduğundan, doğru nicelendirme için ultra hassas testler gereklidir.
Huntington ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarda, hasta plazma ve CSF’de yükselmiş NfL seviyeleri, değerli tanısal ve prognostik göstergeler olarak hizmet eder, hastalığın ilerlemesiyle korele olur ve farklı yaralanma seviyeleri arasında ayrım yapmaya yardımcı olur.
NfL, AD araştırmalarında nasıl kullanılır ve bunlar demans riski için hangi içgörüleri sağlar?
AD hastalarında genellikle yüksek NfL seviyeleri gözlenirken, hafif bilişsel bozukluğu olan veya sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında plazma NfL seviyeleri yaşla birlikte artar, bu nedenle bu ölçümler yaş dikkate alınarak dikkatlice yapılmalıdır. Amyloid-beta 42 gibi diğer biyobelirteçlerle birlikte kullanıldığında, NfL, demans geliştirme riski yüksek bireyleri tanımlamada umut vadeder.
Bu birleşik biyobelirteç yaklaşımı, Alzheimer klinik denemelerinde hasta seçimini iyileştirebilir. Son çalışmalar, farklı yaş grupları boyunca plazma NfL referans seviyelerini belirlemiş ve bu ölçümlerin nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif durumlar için tanısal ve hastalık izleme rutinlerine entegrasyonuna katkıda bulunmuştur.
NfL seviyeleri, spinal musküler atrofi gibi nörodejeneratif hastalıklardaki tedavi yanıtlarını nasıl gösterir ve neden önemlidir?
NfL seviyeleri, motor nöron dejenerasyonuna neden olan spinal musküler atrofi tedavilerinde tedavi yanıtlarını izlemek için değerli olmuştur. Örneğin, nusinersen adlı antisenz oligonükleotid ile tedavi edilen bebekler ve çocuklarda, tedavi sonrası BOS’daki NfL seviyeleri normalleşmiş ve belirgin motor fonksiyon iyileşmeleriyle aynı zamana rastlamıştır. Bu hızlı NfL seviyelerindeki azalma, NfL’nin erken yanıt belirteci olarak hizmet edebileceğini gösterir, böylece doktorlara tedavi etkinliğini değerlendirmede ve terapötik kararlarında rehberlik etmede yardımcı olabilir.
Benzer şekilde, Tofersen ile tedavi edilen ALS hastaları üzerine yapılan son bir çalışma, plazma NfL seviyelerinde önemli düşüşler gösterdi, ancak tedavinin temel klinik sonuçları karşılanmamıştı. FDA, bu biyobelirteç değişikliklerine dayanarak onay verdi, bu da NfL’nin nörodejeneratif hastalık tedavileri için bir yanıt belirteci olarak rolünü vurgular.
İlaç kaynaklı nörotoksisiteyi tespit etmek için NfL’nin güvenlik biyobelirteci olarak önemi nedir?
NfL seviyeleri, nörotoksisiteyi tespit etmek için hassas ve invazif olmayan bir yaklaşım sunar, bu da özellikle periferik nöropatiye neden olan kemoterapi gibi belirli tedavilerin güvenliğini değerlendirmek için önemlidir. Araştırmalar, serum NfL sevielerindeki değişikliklerin sonraki periferik nöropati başlangıcını ve şiddetini tahmin edebileceğini göstermiştir, bu da klinisyenlere tedavi etkinliğini hastaların güvenliğiyle dengelemelerine olanak tanır.
NfL’nin nörotoksisite belirteci olarak rolü, ön klinik ortamlara da yansımıştır. Örneğin, Huntington hastalığı için Branaplam adlı ilacı içeren bir Faz 2B denemesinde, bazı hastalar periferik nöropati geliştirdi. Takip çalışmaları, Branaplam ile tedavi edilen hayvanlarda nörolojik semptomların olmamasına rağmen yüksek NfL seviyelerini gösterdi, bu da NfL’nin ön klinik güvenlik biyobelirteci olarak faydalılığını pekiştirdi.
Yapay zeka (AI) şu anda biyobelirteç seçim stratejilerini nasıl etkiliyor?
Yapay zeka, büyük veritabanlarını hızla analiz ederek, proteomik, metabolomik ve transkriptomik gibi veri türlerini inceleyerek biyobelirteç keşfini büyük ölçüde artırıyor. Yapay zeka, hastalık risk faktörlerini analiz ederek yeni biyobelirteçleri ve terapötik hedefleri tanımlamada verimli bir şekilde yardımcı olur.
Charles River Laboratories olarak, AI destekli biyobelirteç tahmini konusunda uzmanlaşmış Aitia şirketi ile yakın zamanda bir ortaklık kurduk. Bu iş birliği, kanser hastası türevli xenogreft modelleri kullanarak, hastanın yanıtlarını simüle eden “dijital ikizler” oluşturur ve biyobelirteç seçiminde hassas ve verimli bir yaklaşım sunar.
Phillip Mitchell Hakkında
Phil Mitchell, Institute of Cancer Research’den Moleküler Hücre Biyolojisi (Kanser) doktorası ve Liverpool Üniversitesi’nden Biyokimya BSc Hons’a sahiptir. Şu anda Charles River Laboratories’te Entegre Biyoloji Bilim Direktörü olarak görev yapmaktadır ve sekiz yıldan fazla süredir ön klinik ilaç keşif çalışmalarını yönetmektedir, özellikle biyobelirteç geliştirme ve in vitro farmakoloji alanında uzmanlaşmıştır.
Charles River Laboratories Hakkında
Charles River olarak, insanların yaşam kalitesini artırmadaki rolümüz konusunda tutkulu bir şekilde çalışıyoruz. Ön klinik nörobilim CRO bilim adamlarından oluşan özverili ekibimiz, merkezi sinir sistemi’nin yıkıcı hastalıklarına bir çare bulmak istediğiniz şeyi de istiyor: yeni terapiler keşfetmek. Temel araştırmadan düzenleyici onaya kadar, keşfetmek ve yeni tedaviler geliştirmek için ihtiyacınız olan önde gelen bilim, hizmet yelpazesi ve işbirlikçi yaklaşımımız var.
Nörolojik bozuklukların potansiyel tedavilerini ararken karşılaşılan zorluklar ve karmaşıklıkları anlıyoruz. Kapsamlı nöroloji ilaç keşifi hizmetlerimizin ve uzmanlığımızın birleşimi, araştırmanız için özelleştirilebilir, yenilikçi ve etkili çözümler oluşturmanıza yardımcı olur. Nöroloji alanındaki en uygun in vitro ve in vivo modelleri ve akut ve kronik nörolojik hastalıkların test edilmesini destekleyen deneylerini oluşturarak, ortaklarımızın bu zorlu alanda yeni bileşikler tanımlamasına ve test etmelerine yardımcı olmaya devam ediyoruz.
Sponsorlu İçerik Politikası: News-Medical.net, mevcut ticari ilişkilere sahip olduğumuz kaynaklardan elde edilen, News-Medical.Net’in temel editoryal anlayışına değer katan makaleleri ve ilgili içerikleri yayınlamaktadır, bu da tıbbi araştırmalar, bilim, tıbbi cihazlar ve tedavilerle ilgilenen site ziyaretçilerini eğitmeyi ve bilgilendirmeyi amaçlar.
