Periferik Sinir Kılıfı Tümörleri İçin Yeni Tedavi Yöntemi: Uzmanların İzinden
Bilimsel Araştırmalarda İspanyol araştırmacılarından oluşan çok merkezli bir ekip, Bellvitge Biyomedikal Araştırma Enstitüsü (IDIBELL) – Katalan Onkoloji Enstitüsü (ICO) ve Alman Trias i Pujol Araştırma Enstitüsü (IGTP) tarafından yönetilen bir işbirliği, sinirlerde ortaya çıkan agresif bir sarkom için potansiyel bir yeni tedavi yöntemi belirledi. Bulgular, Clinical Cancer Research dergisinde yayınlandı.
Ender görülen sinirlerde ortaya çıkan agresif bir tümör
Tümörlerin sinirlerde de meydana gelebileceği garip gelebilir. Bu, kötü huylu periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) durumunda böyledir, yüksek metastaz eğilimine sahip agresif bir sarkom türü. Sarkomlar, kemik, kıkırdak, kas, yağ veya sinir kılıfı gibi bağ dokusu hücrelerinden köken alan tümörler grubudur ve MPNST’lerin kaynağıdır. MPNST’lerin yaklaşık %50’si genel nüfusta ortaya çıkarken, diğer %50’si nörofibromatozis tip 1 (NF1) genetik hastalık bağlamında gelişir ve bu durumda bireylerin bu tümörü geliştirme riski %10-15’tir ve çocukları ve yetişkinleri etkiler.
Değerli bir kaynak: Hedefe yönelik tıp için ön klinik platform
Günümüzde, MPNST’ler için etkili bir tedaviye dair etkili bir tedavi yokluğu vardır, çünkü geleneksel radyo veya kemoterapi tedavileri çok iyi sonuçlar göstermez. Bu terapötik seçeneklerin eksikliği, yaklaşık 15 yıl önce, Dr. Conxi Lázaro (IDIBELL’de Kalıtsal Kanser) ve Dr. Eduard Serra’nın (IGTP’de Kalıtsal Kanser) ekiplerini, Dr. Alberto Villanueva’nın uzmanlığı ve Dr. Ignacio Blanco gibi farklı klinisyenlerin işbirliğini içeren, bir preklinik platform geliştirmeye yönlendirdi. Bu platform, insan MPNST’lerinden elde edilen xenogreftlerin (PDX) immün yetmezlikli farelerin sinirlerine yerleştirilmesi ve birden fazla MPNST hücre hattının oluşturulmasını içeren sağlam bir preklinik platform geliştirme süreci oldu.
Bu kaynak, tüm modellerin ve birincil tümörlerin genomik olarak karakterize edilmesine ve karşılaştırılmasına olanak tanımış ve her bir vaka için tanımlanan belirli mutasyonlara dayanarak tedavilerin şekillendirilmesine imkan vermiştir. Zaman içinde, bu kaynak önemli ölçüde büyümüş, şimdi birçok farklı MPNST modelini içermekte ve tedavi yanıtlarını tahmin etmek için ilaç taraması temelini oluşturmaktadır.
“MPNST’lerin en yaygın türleri, üç önemli genin -NF1, CDKN2A ve PRC2 (SUZ12 veya EED)- işlevlerinin kaybedilmesiyle başlar. Bu mutasyonlar tarafından etkilenen yolları hedefleyen inhibitörlerin zaten mevcut olması şanslıydı. Diğer araştırma ekiplerinin çalışmalarını temel alarak -bilim ve araştırma bir ‘casteller’ olmaktadır- bu ilaçları birleştirerek ve klinik uygulama potansiyellerini değerlendirmek için La Marató de TV3 tarafından finanse edilen bir proje başlattık” ifadelerinde bulunan Dr. Serra, çalışmanın diğer kıdemli yazarı.
İlaç taramasından kliniklere: Etkili araştırma
İlk olarak, araştırmacılar, Ulusal İlerletici Translasyonel Bilimler Merkezi (NCATS) ve NIH (ABD) ‘de Dr. Marc Ferrer ile verimli bir işbirliğinden yararlandı ve farklı inhibitör kombinasyonlarının yüzlercesini taramak için robotik kullanarak, her bir sınıftan MEKi’ları hedeflemek için, NF1 kaybını hedeflemek için CDKi’ları hedeflemek ve PRC2 işlev kaybını hedeflemek için BETi’ları. En iyi kombinasyonlar seçildi, mevcut yaygın MPNST hücre hatlarından oluşan geniş bir panel kullanılarak in vitro olarak doğrulandı ve sonunda, NF1 ile ilişkili ve rastgele MPNST’leri temsil eden PDX preklinik platformunu kullanarak in vivo olarak test edildi. Araştırmacılar, iki farklı inhibitör sınıfının seçilmiş kombinasyonlarını, MEKi-BETi’yı kullanırken iyi yanıtlar aldılar, ancak en iyi yanıtlar, üç inhibitörün, MEKi-BETi-CDKi’nın bir arada kullanılmasıyla elde edildi.
“Hangi kombinasyonun seçildiği önemli değil, başlangıçta MEKi-BETi tedavisinin birleşik etkisiyle, insan MPNST’lerinin nasıl küçüldüğünü ilk kez PDX modellerimizde gözlemlediğimizde heyecanlandık. Ancak, insan MPNST’lerinin bazı tümörlerinin, MEKi-BETi-CDKi kombinasyonunun üçlü etkisiyle tamamen yok olduğunu gördüğümüzde en etkileyici an buydu. Tüm zor çalışmanın ardından, potansiyel klinik uygulanabilirliği görmek inanılmaz derecede ödüllendirici bir anıydı” olarak açıkladı, çalışmanın ilk yazarı ve projenin öncüsü olan Sara Ortega, bu yıl savunulacak olan doktora tezinin bir parçasıdır.
Bu noktada, kliniklerle yakın işbirliği, özellikle de Sant Joan de Déu Hastanesi Pediatrik Kanser Merkezi’nden Dr. Héctor Salvador ile, bu ön klinik sonuçların klinik ortamlarda uygulanmasını mümkün kıldı. İlk olarak, bulgular, MPNST’li pediyatrik hastalarda MEKi-BETi kombinasyonunun merhamet kullanımını destekledi. Dr. Salvador ve Vall d’Hebron Hastanesi’nden Dr. Claudia Valverde, yeni inhibitörlere erişimi kolaylaştırdı ve şu anda klinik ortamlarda test edilen ilaçlara erişim sağladı. MEKi-BETi-CDKi kombinasyonu için, daha fazla ön klinik çalışma, uygulama rejimlerini optimize etmek ve toksik etkileri en aza indirgemek için gereklidir. Bununla birlikte, bu umut verici sonuçlar, ABD’de diğer klinik gruplar tarafından yürütülen mevcut bir klinik deneme ile birleştirildiğinde, yakın gelecekte daha geniş klinik uygulamalarını mümkün kılacak gerekli kanıtları sunmayı amaçlamaktadır.
“Henüz yapılacak çok şey var -daha fazla ön klinik veri, optimize edilmiş tedavi rejimleri, toksisiteyi azaltma- ancak gelecekte MPNST’leri tedavi etmek için hedefe yönelik tıbbın ilk adımları zaten atılmıştır” dedi ekip.
Kaynak:Journal reference:Ortega-Bertran, S., et al. (2025). Triple Combination of MEK, BET, and CDK Inhibitors Significantly Reduces Human Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors in Mouse Models. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-24-2807.
