Rotavirüsün Yıkıcı Etkilerini Ortaya Çıkaran NSP4 Proteininin Rolü
Baylor Tıp Fakültesi ve işbirlikçi kuruluşlardaki araştırmacılar, rotavirüsün, çocuklarda akut gastroenteritin en yaygın nedeni olan hastalığın insanları nasıl hasta ettiğine dair anlayışımızı artırdı. Science Advances dergisinde yayımlanan bu çalışma, rotavirüs proteininin NSP4’ün, enfekte hücrelerde değil yalnızca enfekte olmayan yakındaki hücrelerde de kalsiyum sinyallerini bozarak rotavirüs enfeksiyonunun çeşitli yönleri için hem gerekli hem de yeterli olduğunu ilk kez gösteren çalışmalardan biridir. Bu kalsiyum sinyallerindeki bozulmalar, rotavirüs hastalık şiddetini etkiler ve NSP4’ün fonksiyonunun rotavirüsün virulansını nasıl etkilediğine dair yeni bakış açıları sunar. Bulgular, NSP4’ün manipüle edilmesinin rotavirüs enfeksiyonlarını önlemek veya tedavi etmek için yeni stratejilere yol açabileceğini öne sürüyor.
Çocuklardaki Acil Gastroenterit Vakalarına Karşı Yeni Yaklaşımlar
Rotavirüs yalnızca şiddetli pediatrik akut gastroenterit vakalarının dörtte birini oluşturur ve genellikle sulu ishal, kusma, ateş ve karın ağrısı ile kendini gösterir. Baylor Üniversitesi Moleküler Viroloji ve Mikrobiyoloji bölümü yardımcı doçenti olan ve Alkek Merkezi ve Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi üyesi olan baş yazar Dr. Joseph Hyser, “Şu anda dünya genelinde yaklaşık 500.000 çocuk bu durumdan her yıl ölmektedir,” dedi. “Oral rehidrasyon tedavisi ve canlı zayıflatılmış rotavirüs aşıları, dünya genelindeki çocuklardaki rotavirüs akut gastroenterit yükünü azaltmaya yardımcı olmuştur, ancak hala iyileştirme için alan vardır.”
Mevcut çalışmada, Hyser ve meslektaşları, hastalığın şiddetini nasıl etkilediğine dair NSP4 fonksiyonlarını daha derinlemesine incelediler ve hastalığı tedavi veya önleme amacıyla yeni bir yaklaşım bulmayı umdular. Daha önceki bir çalışmada, araştırmacılar, rotavirüsün enfekte hücrelerden komşu enfekte olmayan hücrelere doğru yayılan ‘hücresel kalsiyum dalgaları’ olarak bilinen anormal kalsiyum sinyallerini tetiklediğini ve bu sinyallerin inhibisyonunun hastalık şiddetini azalttığını keşfetmişlerdi.
Yapılan Araştırmanın Sonuçları ve Önemi
Sonuçlar, kalsiyum dalgalarının rotavirüs replikasyonuna ve virulansına katkıda bulunabileceğini işaret ediyordu; ancak virüsün bu sinyali nasıl tetiklediği net değildi. Viral proteinler arasında bu sinyali tetiklemede yer alabilecek potansiyel viral proteinler listesinde NSP4’ün başında olduğu kanıtlarımız zaten vardı.” dedi. Dr. Joseph Hyser, moleküler viroloji ve mikrobiyoloji yardımcı doçenti.
Mevcut ve zayıf rotavirüs suşlarının yanı sıra, ters genetik sistemle oluşturulan yeni genetik rekombinant suşlarla çalışan ekip, laboratuvarda yetiştirilen hücreler, intestinal organoid kültürleri ve hayvan modelleri de dahil olmak üzere çeşitli deneysel modeller kullanarak NSP4’ün kalsiyum dalgalarını indükleyici rolünü ve hastalık şiddetiyle bağlantısını inceledi.
Araştırmacılar, rotavirüsün kalsiyum dalgaları oluşturma yeteneğinin tamamen NSP4’e atfedilebileceğini, yani hücrelerde NSP4’ün ifadesinin, rotavirüs enfeksiyonu olmasa da, doğal bir enfeksiyondan ayırt edilemeyen kalsiyum dalgaları oluşturduğunu buldular. Önemli olan, hastalığa neden olan daha az kalsiyum dalgası indükleyen zayıflatılmış rotavirüslerden gelen NSP4’ün, virulent suşlardan gelen NSP4’den daha az kalsiyum dalgası oluşturduğunu ve bir hayvan modelinde ishal yapma yeteneğini azalttığını gösterdiğini eklemek gerekir.
NSP4 Proteininin Önemi ve Potansiyel Etkileri
Hyser, “Rotavirüsün kalsiyum dalgaları oluşturma yeteneği ile NSP4 el ele gider, sadece NSP4’ün ifadesi, kalsiyum dalgaları oluşturmak için yeterlidir ve rotavirüs hastalık şiddetinin birçok yönü, kalsiyum dalgaları oluşturma yeteneği ile korelasyon içindedir,” dedi. Ayrıca, kalsiyum dalgalarının bir bağışıklık tepkisini tetiklediğini ve kalsiyum sinyalinin bu anormal seviyede tanıya bir yol olarak rol aldığını belirtti.
Bulgular, NSP4’ün rotavirüsten başka NSP4’e benzer proteinler taşıyan diğer virüslere de uygulanabileceğini ve bu proteinlerin kalsiyum sinyalini bozmada rol alabileceğini öne sürüyor.
Bu çalışmaya katkıda bulunan diğer araştırmacılar arasında J. Thomas Gebert, Francesca J. Scribano, Kristen A. Engevik, Ethan M. Huleatt, Michael R. Eledge, Lauren E. Dorn, Asha A. Philip, Takahiro Kawagishi, Harry B. Greenberg ve John T. Patton bulunmaktadır. Yazarlar, Baylor Tıp Fakültesi, Indiana Üniversitesi ve Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden bir veya daha fazla kurumla ilişkilidir.
Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NICH R01AI158683, R01DK115507, NIH S10OD028480, NIH F30DK131828, NIH F31DK132942, NIH F32DK130288 ve NIH T32DK007664) ve McNair Vakfı M.D./Ph.D. Bilim İnsanları Programı tarafından desteklenmiştir.
Kaynak: Makale referansı: Gebert, J. T., et al. (2025). Viroporin activity is necessary for intercellular calcium signals that contribute to viral pathogenesis. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.adq8115.