Setd2 Katalitik Aktivitesi Farelerde Embriyo Gelişimi için Kritiktir
Setd2 ve Farelerde Embriyo Gelişimi
Son yapılan bir araştırma, Setd2 adlı bir histon metiltransferaz enziminin farelerde embriyo gelişiminde kilit rolünü incelemektedir. Setd2, gen ifadesini etkileyen ve çeşitli kanserler ve gelişimsel bozukluklarla ilişkilendirilen histon H3 lizin 36’nın (H3K36me3) trimetilasyonunda önemli bir rol oynamaktadır. Araştırma, hastadan türetilen bir Setd2 mutasyonunu taşıyan bir fare modelinin oluşturulmasını sunmaktadır ve enzimin katalitik aktivitesi ve embriyo gelişimi sırasındaki katalitik olmayan fonksiyonları hakkında değerli içgörüler sağlamaktadır. Bu model, bir nükleotid mutasyonunu barındıran, katalitik olarak ölü (CD) Setd2 proteini elde eder ve histon metiltransferaz aktivitesini kaybederken hiperfosforile RNA polimeraz II ile etkileşimini korur. Çalışmanın bulguları, Setd2’nin embriyo gelişimini desteklemedeki katalitik fonksiyonunun önemini vurgular, çünkü CD Setd2 fare modeli, tam Setd2 knockout modeli gibi benzer embriyo ölümcüllüğü ve vasküler remodelleme kusurlarını sergiler.
Araştırmanın Detayları
Araştırma, homolog rekombinasyon teknolojisi aracılığıyla Setd2-CD knockin fare modelinin oluşturulmasını içeren kapsamlı bir yaklaşımı içeriyordu, ardından mevcut Setd2 knockout modeli ile karşılaştırmalı bir analiz izledi. Setd2-CD fareler, vasküler remodelleme konusunda ciddi kusurlarla E10.5’te benzer embriyo ölümcüllüğü sergiledi, bu da Setd2’nin katalitik aktivitesinin bu gelişimsel süreçler için hayati olduğunu göstermektedir. Yolk kesesi ve embriyolarda RNA dizileme ve tek hücreli RNA dizileme analizleri, hem Setd2-CD hem de Setd2 knockout örneklerinde angiogenez işaret genlerinin ve kollajen montajı ile ilgili genlerin önemli bir şekilde aşağı regüle edildiğini ortaya koymaktadır, bu da ortak bir moleküler patolojiyi işaret etmektedir. İlginç bir şekilde, Setd2-CD embriyolar, Setd2 knockout embriyolarına kıyasla hafif derecede farklı gelişimsel kusurlar sergiler, tümantois özgü 5′ Hoxa küme genlerinin düzenlenmesindeki farklılıklarla kanıtlanmıştır.
Sonuçlar ve Önem
Çalışmanın sonuçları, Setd2’nin katalitik aktivitesinin farelerde normal embriyo gelişimi için esas olduğunu vurgulamaktadır. Bulgular ayrıca, Setd2’nin belirli gelişimsel bağlamlarda CD Setd2 proteini tarafından hala katalitik olmayan fonksiyonlarının olabileceğini öne sürmektedir. Bu araştırma, Setd2’nin epigenetik düzenleme sürecindeki rolünün anlaşılmasına katkıda bulunmakta ve gelişim ve hastalıkta fonksiyonlarının daha fazla keşfi için bir temel oluşturmaktadır. Setd2-CD fare modelinin oluşturulması, Setd2’nin katalitik bağımlı ve bağımsız fonksiyonlarının ayrılmasına yönelik değerli bir araç sunmaktadır ve bu da Setd2’yi hedefleyen terapötik stratejilerin kanser ve diğer hastalıklarda geliştirilmesi üzerinde etkileri olabilir.
Kaynak: Journal referansı: Chen, S., ve diğ. (2024). Farelerde Setd2’nin katalitik aktivitesi embriyo gelişimi için esastır: hastadan türetilen Setd2 mutasyonunu taşıyan bir fare modeli oluşturulması. Frontiers of Medicine. doi.org/10.1007/s11684-024-1095-1.