Duke Mühendisleri’nin Hedeflenemeyen Hastalık Proteinlerine Odaklanan Yapay Zeka Platformu

Duke Üniversitesi’nde biyomedikal mühendisleri, daha önce tedavi edilemeyen hastalıklara neden olan proteinleri bağlayabilen ve yok edebilen kısa proteinler, yani peptitler tasarlayan bir yapay zeka tabanlı bir platform geliştirdi. OpenAI’nın görüntü oluşturma modelinden esinlenen yeni algoritmaları, deneyimsel testler için peptitleri hızla önceliklendirebiliyor.

Çalışma, 22 Ocak tarihinde Science Advances dergisinde yayımlandı. Hastalıkları tedavi etmenin bir yolu, onları yönlendiren proteinleri özel olarak hedefleyebilen ve yok edebilen terapötikler geliştirmektir. Bu kritik proteinler bazen düzgün bir origami turnağı gibi iyi tanımlanmış yapılar sergiler, bu yüzden geleneksel küçük molekül tedavileri kolayca onlara bağlanabilir. Ancak hastalığa neden olan proteinlerin %80’den fazlası, bir yün topu gibi düzensiz ve karışık bir yapıya sahiptir, bu da standart tedavilerin yüzeyde bir cebi bulup işlerini yapmasını son derece zorlaştırır.

Bu sorunu aşmak için araştırmacılar, peptitlerin nasıl kullanılabileceğini keşfettiler. Peptitler proteinlerin küçük versiyonları olduğundan, bağlanmak için yüzey ceplerine ihtiyaç duymazlar. Bunun yerine, proteinin tüm amino asit dizilerine bağlanabilirler. Ancak, mevcut “raf” bağlayıcılar, kararlı olmayan veya aşırı karışık protein yapılarına bağlanacak şekilde tasarlanmamıştır. Bilim insanları, yeni bağlayıcı proteinler geliştirmek üzerine çalışırken, bu yaklaşımlar hala hedef proteinin 3D yapısal bilgilerine dayanmaktadır ve düzensiz hedefler için bu bilgiler mevcut değildir.

Hastalık yapıcı proteinlerin yapılarını haritalamaya çalışmak yerine, Duke Üniversitesi’nden biyomedikal mühendislik asistan profesörü Pranam Chatterjee ve ekibi, büyük dil modellerinden esinlenerek bir çözüm geliştirdi. Sonuç, PepPrCLIP veya Peptit Önceliklendirme via CLIP’dir. Araçlarının ilk bileşeni olan PepPr, doğal protein dizilerinin geniş bir kütüphanesinde eğitilmiş bir üretim algoritması kullanarak belirli özelliklere sahip yeni ‘rehber’ proteinler tasarlar. Platformlarının ikinci bileşeni olan CLIP, bu peptitlerin hedef proteinlerle eşleşip eşleşmediğini test etmek ve taramak için OpenAI tarafından başlangıçta geliştirilen bir algoritma çerçevesini kullanır. CLIP modeli, burada sadece hedef diziyi gerektirir.

OpenAI’nın CLIP algoritması, dil ile bir resmi bağlar. Eğer bir metin ‘köpek’ derse, bir köpeğin resmini almalısınız. Dil ve resim yerine, peptitleri ve proteinleri eşleştirmek üzere eğittik. PepPr peptitleri oluşturur ve adapte edilmiş CLIP algoritmamız bu peptitleri taramak ve hangilerinin iyi bir eşleşme yapacağını bize söyleyecektir.”
Duke Üniversitesi’nde biyomedikal mühendislik asistan profesörü Pranam Chatterjee

RFDiffusion ile karşılaştırıldığında, hedefin 3D yapısını kullanarak peptitler oluşturmak için mevcut bir platform olan PepPrCLIP, daha hızlıydı ve hedef proteinleri hemen hemen her zaman daha iyi eşleştirebilen peptitler oluşturabiliyordu. PepPrCLIP’in hem düzenli hem de düzensiz protein hedefleriyle nasıl çalışabileceğini değerlendirmek için, Chatterjee ve laboratuvarı, Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Cornell Üniversitesi ve Sanford Burnham Prebys Tıbbi Keşif Enstitüsü’nden araştırmacı ekipleriyle işbirliği yaparak platformu deneysel olarak test etti.

İlk testte, ekip, PepPrCLIP ile oluşturulan peptitlerin UltraID adlı nispeten basit ve stabil bir enzim proteini etkin bir şekilde bağlanıp aktivitesini engelleyebildiğini gösterdi. Sonrasında, beta-katenin’e bağlanabilen peptitler tasarlamak için PepPrCLIP’i kullandılar, bu da kanser için birkaç farklı türde sinyalleşme yapısında yer alan düzensiz, karmaşık bir proteindir. Ekip, CLIP’in proteinle bağlanabileceğini işaret eden altı peptit üretti ve dörtünün hedeflerine etkili bir şekilde bağlanıp onları parçalayabildiklerini gösterdi. Proteinin parçalanmasıyla, kanser hücre sinyalleşmesini yavaşlatabilirler.

En karmaşık testlerinde, ekip, yumuşak dokularda gelişebilen ve çoğunlukla çocukları ve genç yetişkinleri etkileyen nadir, agresif bir kanser olan sinoviyal sarkomla ilişkili yüksek derecede düzensiz bir proteine bağlanabilen peptitler tasarladı. Ve Chatterjee’ye göre, “Bu bir spagetti tabağı gibi. Dünyadaki en düzensiz protein.”
Ekip, peptitlerini sinoviyal sarkom hücrelerine yerleştirerek 10 tasarımı test etti. PepPrCLIP ile tasarlanan peptitlerin, daha basit hedeflerle olduğu gibi hem bağlanıp hem de proteinleri parçalayabildiklerini gözlemlediler. Ve eğer proteinleri yok edebilirlerse, daha önce tedavi edilemeyen bir kanser için bir tedavi geliştirme fırsatları olabilir.

Platformlarını geliştirmeye devam etme planlarının yanı sıra, Chatterjee ve ekibi, Alexander Hastalığı gibi kararsız proteinlerden kaynaklanan hastalıklar için yeni terapilerde kullanılabilecek peptitler oluşturmaya başlamak için tıp ve endüstri profesyonelleriyle işbirliği yapmayı planlıyorlar.

“Bizim gibi kompleks, düzensiz proteinler, birçok kanseri ve hastalığı neredeyse tedavi edilemez hale getirdi çünkü onlara bağlanabilen moleküller tasarlayamadık,” dedi Chatterjee. Ancak PepPrCLIP, en karmaşık proteinler üzerinde bile işe yarayabileceğini gösterdi ve bu, heyecan verici bir klinik olasılıklar yelpazesi açıyor.
Kaynak: Bhat, S., et al. (2025). Conformationally diverse targets with contrastive language modeling için Peptit Bağlayıcıların De novo tasarımı. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.adr8638.