Kaslı Mutasyonlarla Oluşan Hastalıkların Temelinde Proteinlerin Daha Az Stabil Hale Gelmesi Yatıyor
Son zamanlarda Nature dergisinde yayımlanan bir çalışmada, araştırmacılar, büyük ölçekli sentez (MPS) ve bolluk protein parça tamamlama analizleri (PCA) gibi keskin analizler kullanarak insan mutasyonları ve bunların genetik olmayan hastalıklar üzerindeki etkileri hakkında bir veritabanı oluşturmak için 563.534 mutant varyantı incelediler.
“İnsan Domainome 1” adlı kütüphane, 522 protein alanındaki 563.534 mutant varyantı hesaplarken, bilimsel bilginin beş katından fazla artmasını temsil eden bir veritabanı oluşturdu.
Çalışma, mutant varyantların protein (kat) stabilitesine katkısını ve buna bağlı olarak sağlık ve patojenlik rollerini ölçtü. Son olarak, çalışma baskın ve resesif bozuklukların belirtileri üzerinde katlanma stabilitesinin etkilerini ve korunan mutasyonel etkilerin enerjetiklerini ortaya çıkardı.
## Mutasyonların Etkileri ve Önemi
Mutasyonlar, bir amino asit dizisindeki tek bir baz çiftinin (bp) başka bir baz çiftiyle değiştirilmesinden kaynaklanan genetik değişikliklerdir. Çoğu zararsız olsa da, araştırmacılar mutasyonların insan genetik hastalıklarının yaklaşık %33’ünden sorumlu olduğunu tahmin ediyorlar. Bu genetik değişiklikler oldukça yaygındır ve insan popülasyonunda on milyonlarca genetik varyant bulunmaktadır. Ancak, fonksiyonel etkileri ve hastalık üzerindeki etkileri hala büyük ölçüde bilinmemektedir.
## Çalışmanın Önemi ve Bulguları
Bu çalışma, 563.534 genetik varyantı içeren geniş ölçekli deneysel bir veri kümesi kullanarak, 522 insan protein alanındaki klinik etkilerini aydınlatmış ve bu sayede insan hastalıkları üzerindeki küçük mutasyonların etkileri hakkında eşi benzeri olmayan bir bakış açısı sunmuştur.
Çalışma, genetik değişikliklerin sağlık üzerindeki etkileri hakkındaki yaygın bilimsel görüşü doğrulamak için bolluk protein parça tamamlama analizleri (aPCA) gerçekleştirdi. Ayrıca, çalışma, hesaplanan varyant etki tahmincilerinin (VEP’ler) performansını değerlendirdi ve bu çalışma tarafından sağlanan değerlendirme veri kümesinin, bilime daha önce bilinenlerden beş kat daha büyük olduğunu belirtti. Son olarak, çalışma, Boltzmann bölme fonksiyonu türetilmiş termodinamik bir model kullanarak mutasyonel etkilerin korunmasını ve protein katlanma etkileşimlerinin enerjetik temellerini ortaya çıkardı.
## Sonuç ve Öneriler
Çalışma, protein katlanmasının genetik hastalıklardaki rolünü açıklığa kavuşturarak, hastalıklara yol açan mutasyonların yaklaşık %60’ının protein stabilitesindeki azalmalar yoluyla hastalıkları tetiklediğini gösterdi. Protein istikrarsızlığının, kalıtsal katarakt oluşumunun, diğer göz hastalıklarının, kas kaybının ve nörolojik rahatsızlıkların ana nedeni olduğu bulundu. Örneğin, çalışma, lens berraklığını koruyan proteinler olan beta-gamma kristalinlerin katlamasını ve istikrarsızlığını tetikleyen ve kataraktla ilişkilendirilen genetik varyantların %72’sinin (değerlendirilen 18 mutasyonun 13’ü) bu nedenle olduğunu ortaya koydu. Değerlendirilen 621 iyi bilinen hastalık yapıcı mutasyonun %61’inin benzer istikrarsızlık süreçlerinden kaynaklandığı bulundu. Resesif bozuklukların özellikle istikrarsızlık kaynaklı patojenliğe duyarlı olduğu görüldü. Tüm-beta protein ailelerinin diğer protein ailelerinden daha güçlü bir şekilde etkilendiği ve biyolojik olarak gözlemlenebilir bir evrimsel uyumda azalma olduğu bulundu.
İnsan Domainome 1 veritabanı, klinisyenler, araştırmacılar ve hesaplamalı/tahmin edici makine öğrenme modelleri için en geniş kaynaklardan biri olarak hizmet vermektedir, bu da genetik hastalıkların erken teşhis ve yönetimini sağlamaktadır. Bununla birlikte, daha önceki kolektif bilgiye göre neredeyse beş kat daha büyük olmasına rağmen, bilinen insan proteinlerinin yalnızca %2.5’ini kapsadığı tahmin edilen gerçek potansiyeline ulaşmak için gelecekteki güncellemelere ihtiyaç duymaktadır.
Bu kapsamlı çalışma, genetik hastalıkların temelinde yatan karmaşık protein etkileşimlerini anlamamıza yardımcı olurken, tedavi ve tanı yöntemlerini geliştirmek için önemli ipuçları sunmaktadır. Araştırmacıların, insan proteinlerinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve genetik hastalıkların etkilerinin azaltılması için bu çalışmanın sonuçlarından yararlanmaları beklenmektedir.